T細(xì)胞也有累了的時(shí)候！如何理解 T 細(xì)胞耗竭？

每個(gè)人的身體內(nèi)部都有一支隸屬于我們個(gè)人的專屬軍隊(duì)——免疫細(xì)胞，為保衛(wèi)我們的健康沖鋒陷陣，萬死不辭。在眾多免疫細(xì)胞中，T細(xì)胞是不可或缺的一員大將。但T細(xì)胞也有累了的時(shí)候，我們?nèi)绾卫斫狻癟細(xì)胞耗竭”？

我們通常所說的 T 細(xì)胞耗竭（T Cell Exhaustion）就是指，因長期慢性感染或癌癥，導(dǎo)致患者體內(nèi)T細(xì)胞功能喪失的情況。由于長期暴露于持續(xù)性抗原或慢性炎癥，T細(xì)胞逐漸失去效應(yīng)功能，記憶T細(xì)胞特征也開始缺失。T細(xì)胞耗竭是可以逆轉(zhuǎn)的，至少可以部分逆轉(zhuǎn)，主要是通過阻止PD-1之類的抑制性通路。

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T細(xì)胞耗竭基本概念

抗原的持續(xù)作用于T細(xì)胞耗竭

T細(xì)胞耗竭與抗原的持續(xù)驅(qū)動(dòng)作用息息相關(guān)。感染后，初始T細(xì)胞經(jīng)過抗原、共刺激和炎癥激活，以指數(shù)方式增殖形成效應(yīng)T細(xì)胞亞群。

在急性感染或接種疫苗時(shí)，當(dāng)炎癥消退或抗原清除后，某些效應(yīng)T細(xì)胞會(huì)分化成功能性記憶T細(xì)胞，其可產(chǎn)生細(xì)胞因子（如IFN-γ、TNF和IL-2等），如同身經(jīng)百戰(zhàn)的老兵，繼續(xù)巡邏在身體內(nèi)。如果后續(xù)發(fā)生感染，很快產(chǎn)生強(qiáng)烈的免疫反應(yīng)。

在慢性感染或癌癥期間，由于長期暴露于持續(xù)性抗原和炎癥，T細(xì)胞受到持續(xù)刺激，精疲力竭的效應(yīng)T細(xì)胞逐漸失去效應(yīng)功能，記憶T細(xì)胞特征也開始缺失，T細(xì)胞耗竭發(fā)生了。

耗竭T細(xì)胞（發(fā)生耗竭的T細(xì)胞）在功能上有別于效應(yīng)T細(xì)胞和記憶T細(xì)胞，其特點(diǎn)是效應(yīng)功能喪失，抑制性受體（IRS）表達(dá)增高且持續(xù)，表觀遺傳和轉(zhuǎn)錄譜改變，代謝方式改變。T細(xì)胞衰竭是癌癥病人免疫功能障礙主要因素之一。

T細(xì)胞是否會(huì)發(fā)生耗竭，主要受表達(dá)的抑制性受體（IRS）的水平和數(shù)量的影響，而免疫檢查點(diǎn)抑制劑可以部分逆轉(zhuǎn)T細(xì)胞耗竭狀態(tài)。此外，抗原刺激的強(qiáng)度和感染持續(xù)時(shí)間也是重要因素。

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T細(xì)胞耗竭的機(jī)制概覽

T細(xì)胞耗竭的機(jī)制概覽關(guān)于T細(xì)胞耗竭的途徑可以分為三大類：（1）細(xì)胞間的信號(hào)（T細(xì)胞受體接合時(shí)間延長、共刺激和/或共抑制信號(hào)）

（2）可溶性細(xì)胞因子（炎癥因子產(chǎn)生過量，包括IFN、IL-10、TGFβ-等）（3）微環(huán)境影響（趨化因子受體、粘附分子和營養(yǎng)受體的表達(dá)水平變化所驅(qū)動(dòng)）微環(huán)境影響可能包括組織分布和/或遷移模式改變，并導(dǎo)致感應(yīng)氧張力的途徑（腫瘤抑制因子和/或缺氧誘導(dǎo)因子途徑）、pH和營養(yǎng)水平改變。組織破壞和淋巴組織改變可能起主要作用。

引起T細(xì)胞耗竭的原因可能是其他免疫細(xì)胞和基質(zhì)細(xì)胞，除了CD8+T細(xì)胞耗竭參與已被證實(shí)，其他細(xì)胞包括：CD4+T細(xì)胞、NK細(xì)胞、抗原呈遞細(xì)胞（APC）、B細(xì)胞和調(diào)節(jié)細(xì)胞（例如骨髓來源的抑制細(xì)胞和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞）。

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T細(xì)胞耗竭的調(diào)控因素

慢性感染或癌癥的一個(gè)關(guān)鍵特征：由于長期暴露于持續(xù)性抗原和炎癥，T細(xì)胞受到持續(xù)刺激。效應(yīng)T細(xì)胞失去效應(yīng)功能，記憶T細(xì)胞特征缺失。造成T細(xì)胞耗竭主要原因是：T細(xì)胞功能缺陷（免疫異型性受體表達(dá)增加，如PD-1、CTLA4、TIM-3），可溶性免疫抑制因子（如IL-10、IL-35增加），與其他免疫細(xì)胞的互動(dòng)（如Treg細(xì)胞的抑制活性），共同造成了T細(xì)胞耗竭狀態(tài)。

新的證據(jù)也表明：耗竭T細(xì)胞表現(xiàn)出明顯的表觀遺傳特征，這可能導(dǎo)致對(duì)免疫治療的不良反應(yīng)。抑制性受體表達(dá)增加是造成T細(xì)胞耗竭的主要原因，而免疫檢查點(diǎn)抑制劑可以部分逆轉(zhuǎn)T細(xì)胞耗竭狀態(tài)。

▉ PD-1/PD-LI

PD-1表達(dá)于 T細(xì)胞、B細(xì)胞、NK細(xì)胞、單核細(xì)胞和DC細(xì)胞表面；PD-L表達(dá)于造血細(xì)胞、非造血細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞表面；由PD-1介導(dǎo)信號(hào)通路是CD8+T細(xì)胞耗竭的負(fù)向信號(hào)調(diào)控通路；

PD-1/PD-L1相互作用可誘導(dǎo)下游酪氨酸激酶（SYK）和磷酸?；?3 激酶（PI3K）磷酸化，從而抑制下游信號(hào)傳導(dǎo)和T細(xì)胞的生物學(xué)功能，從而促進(jìn)T細(xì)胞耗竭和凋亡；促進(jìn)Treg細(xì)胞增殖和免疫抑制作用，抑制NK細(xì)胞和B細(xì)胞作用。

▉ PD-1/CTLA-4

CTLA-4是CD28蛋白家族的一種抑制受體，表達(dá)于T細(xì)胞表面，可與CD28競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合配體CD80/CD86發(fā)揮抑制IL-2產(chǎn)生的作用，從而抑制T細(xì)胞功能；

CTLA-4激活磷脂酰肌醇激酶-3（PI3-K），造成T細(xì)胞功能喪失；CTLA-4結(jié)合TCR，導(dǎo)致條件性T細(xì)胞擴(kuò)增，并將天然CD4+CD25+T細(xì)胞轉(zhuǎn)為Treg，從而抑制效應(yīng)T細(xì)胞。

▉ TIM-3

TIM-3是TIM家族成員，選擇性地表達(dá)在Th1、Th17、Treg、DC、單核細(xì)胞、肥大細(xì)胞、NK、TIL等細(xì)胞；當(dāng)TIM3與其配體Galectin-9 結(jié)合，可抑制Th1 和Th17 擴(kuò)增,促進(jìn)Th1凋亡、CD8+T細(xì)胞功能耗竭，誘導(dǎo)MDSC大量擴(kuò)增，從而直接/間接地促進(jìn)外周免疫耐受，抑制機(jī)體抗腫瘤免疫。

▉ IL-10

IL-10常與減弱T細(xì)胞活化有關(guān)，阻斷IL-10可預(yù)防和/或逆轉(zhuǎn) T 細(xì)胞耗竭。DC細(xì)胞、B細(xì)胞、單核細(xì)胞、CD8+T細(xì)胞和非調(diào)節(jié)性CD4+T細(xì)胞都能產(chǎn)生IL-10。IL-10的作用可直接作用于T細(xì)胞，也可通過APC間接作用于T細(xì)胞，或兩者兼有。

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如何遏制T細(xì)胞耗竭

▉ 免疫檢查點(diǎn)抑制劑可逆轉(zhuǎn)T細(xì)胞耗竭狀態(tài)

耗竭T細(xì)胞表達(dá)免疫抑制性受體，免疫檢查點(diǎn)抑制劑可以阻斷這些信號(hào)，逆轉(zhuǎn)耗竭的T細(xì)胞，恢復(fù)腫瘤微環(huán)境腫瘤浸潤T細(xì)胞（TIL）功能。

▉ 免疫聯(lián)合療法可增強(qiáng)療效T細(xì)胞耗竭的主要原因?yàn)槊庖咭种菩允荏w表達(dá)增加，如PD-1、CTLA-4、Tim-3等，聯(lián)合受體抑制劑治療可以增強(qiáng)免疫治療效果。

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文末的話

T細(xì)胞衰竭機(jī)制復(fù)雜，因素眾多。根本原因還是抗原和炎癥長期刺激 T 細(xì)胞，T細(xì)胞厭倦了這樣的生活，開始躺平，不愿意搭理這些抗原或炎癥，效應(yīng)T細(xì)胞不再效應(yīng)，記憶T細(xì)胞也不再記憶。

其實(shí)，人何嘗不是如此。當(dāng)你長期處于焦慮狀態(tài)，體內(nèi)源源不斷給你提供免疫抑制劑和神經(jīng)抑制劑，你的免疫系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)將持續(xù)低下。雖然我無法證實(shí)這件事，但人還是要開心一點(diǎn)，遠(yuǎn)離焦慮！耗竭的T細(xì)胞就是榜樣。

參考文獻(xiàn)：

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