美國實驗室猴子運輸途中逃跑，為啥臨床實驗要先過“猴子關(guān)”？

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撰文/記者 李荔 編輯/吉菁菁

采訪專家：

陳策實（中科院、云南省動物模型和人類疾病機(jī)理重點實驗室主任、研究員，國家杰出青年科學(xué)基金獲得者）

據(jù)人民日報海外版報道，美國當(dāng)?shù)貢r間21日下午，美國賓夕法尼亞州一輛運送100只猴子前往實驗室的卡車發(fā)生交通事故，4只猴子逃跑，其中3只被迅速追回，還有1只下落不明。22日晚，警方宣布，逃跑的猴子已被找到。美國疾控中心則表示，有3只猴子已被安樂死，但未解釋原因。

據(jù)悉，這批猴子來自非洲國家毛里求斯，原本要運往美疾控中心指定的隔離設(shè)施。但實驗室的位置和猴子要接受何種類型的研究，官方都沒有公布。據(jù)悉，猴子可以攜帶猴痘病毒和猴B病毒等，并發(fā)生過傳播給人類的案例。

一時間，動物實驗成了大眾關(guān)切的熱點。不少人也發(fā)出疑問：什么是動物實驗？為什么動物需要參與到臨床實驗中？動物能真正模擬人類疾病嗎？一起來看專家解讀。

每種疾病都需一個合適的"模特"

如今，越來越多的動物為科學(xué)研究和人類的健康發(fā)展貢獻(xiàn)了生命。比如做癌癥研究用到小鼠、器官移植會用到豬，做流感研究會用到雪貂，做肝炎研究會用樹鼩和鴨子等。

陳策實說，動物和人類都會患各種各樣的病，而有些疾病具有同源性——即動物和人都會患有，比如腫瘤。還有一些病毒則是跨物種的傳播，比如艾滋病最早發(fā)現(xiàn)于黑猩猩，而后傳染給人。有些病毒則是動物特有的，比如2019年在中國流行的非洲豬瘟病毒，就主要感染豬，卻不會傳染到人。

▲目前已知，HIV-1源于黑猩猩身上的SIVcpz和大猩猩身上的HIVgor，而HIV-2則源于烏黑白眉身上的SIVsmm。

一直以來，動物疾病模型被認(rèn)為是從基礎(chǔ)到臨床的橋梁。上世紀(jì)80年代起，國外早已開始從事建立基因敲除動物模型的工作，用于新藥研發(fā)。之后隨著基因工程技術(shù)的日臻完善，人們可以使用轉(zhuǎn)基因技術(shù)、基因打靶技術(shù)或基因重組技術(shù)手段進(jìn)一步人為地修飾、改變或干預(yù)生物原有DNA遺傳組成，從而得到更適合特定疾病研究的新品系實驗動物。其中，由于靈長類動物在心腦血管、代謝、神經(jīng)系統(tǒng)和藥物代謝方面比小鼠更接近于人類，因此常用于人類神經(jīng)系統(tǒng)研究和相關(guān)藥物開發(fā)。

目前臨床上使用比較多的模式動物有斑馬魚、線蟲、果蠅、小鼠、大鼠、獼猴等。小鼠是醫(yī)學(xué)研究中最重要的模式動物，許多疾病的動物模型都是小鼠模型。

此外，隨著疾病機(jī)制研究更加深入，某些疾病研究比如感染性疾病、心血管疾病和神經(jīng)系統(tǒng)疾病等，更需要大型的模式動物，因此，一些進(jìn)化地位高的模式動物也越來越受到科研人員的青睞，比如說狗、豬、樹鼩以及非靈長類猴等。

因此目前科學(xué)家也一直在尋覓"最佳"的動物模型。什么藥物可能有效，服用多少劑量安全，這些都需要依靠動物模型來得出結(jié)論。找到一個好的動物模型，可以真正幫助人們尋找到合適的防治方法。

新藥走向臨床：必需先過"動物"關(guān)

所有新藥在被批準(zhǔn)做人體臨床研究之前，必須先通過在實驗動物（嚙齒類動物、犬，甚至猴）身上的安全性評價，排除藥物嚴(yán)重的毒副作用，包括致癌、致畸、致毒、致突變等，在安全的情況下再應(yīng)用到人類身上，可以說它們?yōu)槿祟惖挠盟幇踩鹨坏婪雷o(hù)墻。

▲新藥研發(fā)流程圖

在進(jìn)行實驗時，科研人員會根據(jù)疾病類型盡可能選擇結(jié)構(gòu)、功能、代謝等各方面與人類相近的生物，同時還要考慮到實踐操作的可行性與經(jīng)濟(jì)性。

陳策實表示，理論上來講，猴子是研究很多人類疾病比較合適的最好模型。2007年一個由來自35個機(jī)構(gòu)的170多名科學(xué)家組成的"獼猴基因組測序和分析聯(lián)合體"的國際科研小組，測序結(jié)果表明，獼猴的基因與黑猩猩及人類的基因相似度約為97.5％，而黑猩猩和人類的基因相似度則更高，二者共有的基因達(dá)99％。而黑猩猩由于現(xiàn)存數(shù)量稀少，已被列入保護(hù)動物。獼猴也是保護(hù)動物，在我國，被列為II級國家重點保護(hù)動物。

獼猴與人類的基因相似度約為97.5％，在遺傳和生理上有許多相似之處，因此一直是醫(yī)學(xué)研究領(lǐng)域，尤其是艾滋病和衰老研究中的常用研究對象。

同時，在國際上，獼猴被列CITES 附錄II物種，有限制進(jìn)行貿(mào)易。但獼猴有現(xiàn)生靈長類動物中最大的分布范圍、較大的種群數(shù)量，成年雌猴一般4-5歲性成熟，每年1胎，每胎1仔。獼猴與人類在遺傳和生理上有許多相似之處，因此一直是醫(yī)學(xué)研究領(lǐng)域，尤其是艾滋病和衰老研究中的常用研究對象。

"以前用獼猴比較少，主要原因在于成本比較高。"陳策實說，用一只猴子做相關(guān)動物實驗起始成本大約需要接近1萬元的費用。用猴子做實驗的研究周期也很長，一般需要觀測幾年到幾十年。但現(xiàn)在在猴子的基因操控技術(shù)已取得很大突破，可以幫助人類更好的去研究各種疾病。

建模的難題：讓一群動物患同等程度疾病

一種新藥對癥嗎？要回答這個問題，應(yīng)先在患病動物上看療效。如何讓動物患?。柯犉饋聿⒉浑y。但如何讓一批動物患上程度均一、癥狀重合的同一疾病，卻很難。其中實驗鼠具有生命周期短、繁殖能力強(qiáng)、遺傳背景單一等特點，意味著實驗成本相對較低，實驗數(shù)據(jù)可重復(fù)性高，實驗一致性也較高等。

"由于獼猴遺傳背景等個體差異的原因，造模就很困難。"陳策實介紹，科研人員在選擇實驗獼猴時，會盡量縮小遺傳背景的差異，比如會選擇選擇同一性別，同一年齡段、同一區(qū)域或群體的個體，并且在建造疾病動物模型時，確保實驗環(huán)境、條件以及藥物劑量等嚴(yán)格相同。

不過，對于這一難題的攻克，科學(xué)家已行走在路上。2017年底，世界首批體細(xì)胞克隆獼猴"中中""華華"在中科院神經(jīng)科學(xué)研究所誕生。這兩只克隆猴的研究團(tuán)隊表示：制備克隆猴不是為了獵奇，更不是為了克隆人，而是為了建立非人靈長類疾病動物模型，為研究人類疾病機(jī)制和藥物研發(fā)帶來希望。

按照科研人員的設(shè)想，在克隆猴技術(shù)的幫助下，研究者可以在短時間（一年）內(nèi)得到多只遺傳背景一致的疾病模型獼猴個體。這些具有特定疾病特征、并且遺傳背景一致的克隆猴，可以幫助科學(xué)家快速檢驗特定藥物和療法在靈長類動物中的安全性和有效性。

陳策實對此非常期待。他認(rèn)為，消除了個體差異的克隆猴將對建造動物模型非常有好處，可以在一定程度上確保實驗一致性。然而目前成本還相對較高，效率也比較低。

不過，隨著科技的進(jìn)步，一切皆有可能。未來，隨著相應(yīng)克隆技術(shù)成熟，我們將以克隆猴疾病模型等先進(jìn)技術(shù)手段為依托，為更多人類疾病，尤其是神經(jīng)系統(tǒng)疾病帶來曙光。

動物實驗需堅持"3R"原則

談到實驗動物，許多人可能會覺得用動物做實驗有些殘忍，開展動物實驗也難免遇到爭議。然而不得不承認(rèn)的是，現(xiàn)階段，縱使科學(xué)家們一直在努力研究實驗動物的替代新方法，但動物實驗在許多研究中仍然是無法替代的，比如新藥的安全性檢測、癌癥的攻克、器官的克隆與再生等等。

陳策實表示，模式動物對人類健康做出了巨大的貢獻(xiàn)，因此我們在工作中常懷感恩的心。我們一直堅持"3R"原則。"3R"是"替代"（Replace）、"減少"（Reduce）、"優(yōu)化"（Refine）3個英文單詞的首字母。"替代"指盡可能使用非動物的體外方法，或者用無知覺實驗材料替代活體動物，或者用低等動物代替高等動物。"減少"指在無替代情況下盡可能減少活體動物使用的數(shù)量，提高實驗動物的利用率，減少不必要的重復(fù)實驗。"優(yōu)化"指盡可能給動物創(chuàng)造一個好的實驗環(huán)境或減少給動物造成的疼痛和不安。比如：給猴子們看看電視，讓它們玩秋千，冬天居住地給它們裝暖氣等。國際實驗動物飼養(yǎng)評估認(rèn)證協(xié)會（AAALAC）每3年就會對相關(guān)機(jī)構(gòu)為實驗動物提供的設(shè)施，對實驗動物的福利等進(jìn)行全面審查，頒發(fā)證書。

動物也有生命，因此總體來說，為了人類的利益，模式動物為人類做出了重大犧牲。每年4月24日是"世界實驗動物日"。

在國外，凡是應(yīng)用實驗動物進(jìn)行教學(xué)、科研活動的大學(xué)及科研院所每年都要定期舉行實驗動物的慰靈儀式，以紀(jì)念為人類健康事業(yè)獻(xiàn)出生命的實驗動物們。

▲武漢大學(xué)模式動物研究所里的"慰靈碑" （圖片來自網(wǎng)絡(luò)）

國內(nèi)很多醫(yī)學(xué)院都會建一個實驗動物的墓碑來紀(jì)念那些死去的動物。在武漢大學(xué)模式動物研究所的大院里，這一塊"慰靈碑"，記錄下那場沒有硝煙的戰(zhàn)爭。

石碑正面刻著"獻(xiàn)給為人類健康而獻(xiàn)身的實驗動物"，背面碑文還注明"特別是為抗ＳＡＲＳ疫苗和藥物研究獻(xiàn)身的38只恒河猴"等字樣。

不得已而為之的動物模型：

并不能真正模擬人體疾病

科學(xué)家們已經(jīng)擁有了在實驗室中對多種動物敲除或插入某種特定基因的能力。然而動物模型真的能模擬人類疾病嗎？

據(jù)《科技日報》報道，2013年曾擔(dān)任美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）院長的埃利亞斯·澤爾霍尼曾說過："我們在研究人類疾病中已經(jīng)偏離人類太遠(yuǎn)。通過轉(zhuǎn)基因技術(shù)設(shè)計各種動物模型對藥物研究可以說沒起到任何作用，我們應(yīng)該糾正這一思路，集中精力開發(fā)出全新方案，通過研究人類本身來認(rèn)識與人類疾病相關(guān)的生物學(xué)。"

2016年斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院教授約瑟夫·加納接受《新科學(xué)家》雜志采訪時再次提出警告，他認(rèn)為醫(yī)學(xué)研究現(xiàn)在完全找錯了對象，那些臨床試驗藥物最終能上市治病救人的幾乎少之又少，一個重要原因就是，動物模型不能真正模擬人體疾病。而且動物研究效果明顯的療法中同樣適用于人類幾乎寥若星辰。

還有學(xué)者認(rèn)為，這種嚴(yán)重依賴于動物模型的思路，將藥物研發(fā)置于"花錢多成果少"的尷尬局面。

此外，還有一個問題是，為了更容易控制各種因素，研究管理部門對實驗動物提出的簡單化標(biāo)準(zhǔn)成為一大劣勢。而事實是，人類并不是一成不變的，即使生活環(huán)境和飲食習(xí)慣相似，人與人之間以及同一個人在不同時間都不會完全相同，何況疾病模型中的動物，它們不可能一直遵循著某個簡單標(biāo)準(zhǔn)。這些標(biāo)準(zhǔn)讓動物研究越來越偏離軌道。

其實科學(xué)界認(rèn)識到過度標(biāo)準(zhǔn)化的危險性已經(jīng)有幾十年了。早在1935年，著名數(shù)學(xué)生物學(xué)家羅納德·費希爾就在其專著《試驗設(shè)計》中指出："試驗條件的具體標(biāo)準(zhǔn)經(jīng)常被當(dāng)成靈丹妙藥進(jìn)行倡導(dǎo)，但為了滿足標(biāo)準(zhǔn)化要求的很窄范圍的幾個條件，試驗結(jié)果往往只能提供單一信息，這在實際試驗中就會變成一大劣勢，進(jìn)而導(dǎo)致失敗。

對此，陳策實回應(yīng)稱，在現(xiàn)實不允許用人來直接做實驗的前提下，確實面臨上述尷尬。

雖然用動物模型做研究處于兩難的境地，但不可否認(rèn)的是，從人類研發(fā)藥物的歷史來看，模式動物仍然是將基礎(chǔ)研究與臨床聯(lián)系起來繞不開的重要"樞紐"。

出品：科普中央廚房

監(jiān)制：北京科技報 | 北科傳媒

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