?2022，新冠疫情能否止于奧密克戎

雖然尚未見到新冠疫情的頹勢，但早期數(shù)據(jù)指向了這個方向。

撰文 | 小葉

Omicron（音譯為“奧密克戎”）是希臘字母表上的第15個字母。2021年底，“Omicron”為最新擴(kuò)散全球的新冠病毒變異株冠名，令持續(xù)兩年之久的新冠疫情雪上加霜。

從南非到全球

2021年11月9日，非洲南部國家博茨瓦納（Botswana）首次在一份實驗室確診病例中檢測到新的新冠病毒變異株B.1.1.529，兩天后，即刻出現(xiàn)3例確診病例。南非緊隨其后，從11月12日至20日豪登?。℅auteng）采集的77個病毒樣本中檢測出完全相同的變異株。11月24日，南非首次向世界衛(wèi)生組織報告了B.1.1.529。根據(jù)新冠病毒演化技術(shù)專家組的意見，世衛(wèi)組織當(dāng)天正式將其列為繼Delta變異株之后的第五種關(guān)切變種（VOC），命名為Omicron，同時敲響了全球傳播的警鐘。此處值得一提的是，雖然Omicron最初發(fā)現(xiàn)于非洲國家，但目前并不確定起源地就是非洲。[1-3]

領(lǐng)教過Delta變異株的傳播威力，許多國家立刻采取旅行限制措施，英美澳等國首先禁止來自非洲南部的旅客入境。但一些衛(wèi)生專家認(rèn)為，此前歐美各國紛紛解禁，國際旅行重開，已經(jīng)給病毒傳播提供了窗口，此時再次限行的效果可能不會太理想。[4]

果不其然，11月26日，比利時宣布發(fā)現(xiàn)首例Omicron確診病例，隨后在歐洲多個國家都出現(xiàn)了Omicron的蹤跡。英國自27日報告首例Omicron感染病例后很快陷入“重災(zāi)區(qū)”。歐洲疾控中心將這一新變異株對公共衛(wèi)生的風(fēng)險評估提升至“非常高”的等級。歐盟委員會主席曾憂心忡忡地表示，恰逢歐洲年底圣誕新年假，Omicron借此征服歐洲可能只需要兩個月。

美國自12月1日報告了首例Omicron感染后，至今已在近50個州檢測到該變異株。Omicron迅速取代Delta變異株，一躍成為美國的主要流行毒株。美國明尼蘇達(dá)大學(xué)的公共衛(wèi)生專家強(qiáng)調(diào)，如果世界多處同時出現(xiàn)爆炸性傳播，必將對全球供應(yīng)鏈和醫(yī)療資源造成更大壓力。[5]

圖1. 模型曾預(yù)測Omicron變異株可能會成為全美最流行的新冠病毒變異株。丨來源：STATnews

而在我國，早在2021年11月中旬，當(dāng)我們對Omicron的認(rèn)識尚限于南非之時，中國香港地區(qū)就出現(xiàn)了一例與南非旅行直接相關(guān)的感染病例。12月中旬起，天津市（1例）、廣東省廣州市（1例）和湖南省長沙市（2例）先后公布了Omicron感染確診病例。[6, 7]

總而言之，據(jù)世衛(wèi)組織統(tǒng)計，自發(fā)現(xiàn)之日起短短一個月之內(nèi)，omicron變異株已迅速擴(kuò)散至南極洲以外的全球80多個國家和地區(qū)。

圖2. 2021年12月21日的WHO新冠疫情流行情況周報根據(jù)當(dāng)時的數(shù)據(jù)標(biāo)注了Omicron變異株在全球擴(kuò)散的情況。丨來源：WHO[8]

Omicron的秘密武器

突變再突變2021年11月27日，意大利羅馬兒童醫(yī)院（Ospedale Pediatrico Bambino Gesu）的研究團(tuán)隊發(fā)布了Omicron變異株的首張3D結(jié)構(gòu)圖[9]。與Delta相比，Omicron的刺突蛋白擁有更多突變，數(shù)量幾乎是前者的兩倍之多，而這些突變大部分位于病毒與人體細(xì)胞相互作用的區(qū)域。

英國衛(wèi)生安全局11月26日發(fā)布的《英國新冠病毒關(guān)切變種調(diào)查報告》[10]列舉了Omicron攜帶的所有基因突變（圖3），其中與人類細(xì)胞表面受體結(jié)合的刺突蛋白上總共出現(xiàn)了32種突變。這些突變可改變病毒入侵人體細(xì)胞的特征，從而影響疫苗與中和抗體提供的保護(hù)效力。例如，Omicron出現(xiàn)了Alpha和Beta變異株共有的N501Y突變，這一突變可以增強(qiáng)刺突蛋白與人類受體ACE2的結(jié)合能力；它在刺突蛋白受體結(jié)合域（RBD）的E484位置上也有突變，可逃避中和抗體對RBD的識別。此外，P681H和N679K突變位于刺突蛋白furin切割位點附近，這一位點可以幫助病毒進(jìn)入呼吸道上皮細(xì)胞，在其附近出現(xiàn)突變，讓刺突蛋白更容易被切割，從而增強(qiáng)病毒感染能力。之前占據(jù)傳播優(yōu)勢的Delta株就攜帶P681H突變，可能是其傳播能力增強(qiáng)的原因之一。[11]

圖3. 以野生型新冠病毒毒株為參照，Delta（左）和Omicron（右）變異株的突變位點情況。丨圖片來源：羅馬兒童醫(yī)院/ANSA

近期發(fā)表在Signal transduction and targeted therapy（《信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和靶向療法》）期刊上的最新分析還指出[12]，Omicron變異株RBD出現(xiàn)的其他新突變以及受體結(jié)合基序（438aa-508aa）包含的12個突變，都可能導(dǎo)致病毒構(gòu)象發(fā)生巨大變化，從而增加免疫逃避的能力。不過，要進(jìn)一步解析變異株RBD和ACE2的相互作用機(jī)制，我們?nèi)匀恍枰嘟Y(jié)構(gòu)生物學(xué)方面的研究。

“閃電突襲”O(jiān)micron的傳播速度有多快呢？深陷Omicron大暴發(fā)的南非和英國能夠為我們提供一些有用信息。

上文提到，南非豪登省早在2021年11月初已報告新變異株確診病例，至12月7日收集的所有數(shù)據(jù)表明，Omicron病例數(shù)量在四周內(nèi)呈指數(shù)級增長趨勢，倍增時間僅為3.38天。12月9日病例基因測序結(jié)果表明，Omicron已占豪登省全部病例的70%。如果用流行病學(xué)常用的Rt值（effective reproductive number）來評估疫情，豪登省11月末的Rt值顯然已超過2，這表明Omicron相較于Delta變異株更易傳播。比利時魯汶大學(xué)的演化生物學(xué)家Tom Wenseleers則表示，在相同時間段內(nèi)，Omicron感染人數(shù)預(yù)計將是Delta的3至6倍。[13]

從南非獲得的流行病學(xué)數(shù)據(jù)佐證了Omicron的強(qiáng)大傳播能力——其在暴發(fā)后的25天內(nèi)就達(dá)到了每日總測序量的90%左右；而Beta變異株暴發(fā)至100天左右，所占的每日總測序量在50%左右，同樣時間段內(nèi)，Delta變異株的比例為80%左右[14]。

在北半球，2021年11月27日，英國報告了首例Omicron感染者，截至12月17日，英國日增相關(guān)確診病例已超過一萬人。經(jīng)觀察121名Omicron感染者的家庭傳播情況，研究人員發(fā)現(xiàn)家庭成員之間傳染的可能性大約是Delta株的3倍，而密接者感染的可能性則是Delta的2倍。英國科學(xué)家估計，Omicron的Rt值已升至3~5，而Delta的Rt值為1.1~1.2。這是為什么呢？倫敦帝國理工學(xué)院的流行病學(xué)家Neil Ferguson推測說，從病毒本身出發(fā)，Omicron同時具備高傳播力和高感染能力，再加上能逃避疫苗或者自然感染獲得的免疫力，傳播力遙遙領(lǐng)先。此外，圣誕節(jié)創(chuàng)造的人口集中條件也讓Omicron有機(jī)可乘。[15]

在人群間，Omicron比其他變異株擁有更強(qiáng)的傳播能力；在人體內(nèi)，有研究表示，尤其在支氣管組織上，Omicron比Delta株的感染和復(fù)制速度快70倍。同時，在肺部組織中，Omicron比原始病毒株的復(fù)制能力低10倍，表示其致病程度可能較弱[16]。不過該研究有一個局限，所使用的肺部和支氣管組織并非調(diào)查體內(nèi)接觸病毒時具體情況的完美模型，因為體外模型尚未考慮免疫應(yīng)答，亦未考慮疫苗的作用。盡管如此，該研究仍提供了豐富的信息[17]。

輕癥多于重癥雖然Omicron的“閃電戰(zhàn)”成功攻克全球六大洲，但是在影響疾病程度方面，消息似乎不算太糟。

在南非，Omicron大暴發(fā)的一個月后，新冠重癥患者住院率略有增加，同時有早期跡象表明，Omicron可能不像其他毒株那么容易導(dǎo)致重癥。2021年11月底發(fā)布的一份報告支持了這一相對樂觀的看法[18]：作者Fareed Abdullah是南非醫(yī)學(xué)研究委員會艾滋病和結(jié)核病研究辦公室主任，他查看了一周前住院的42名新冠病毒患者的病情，發(fā)現(xiàn)僅有13人需接受輔助供氧，且其中4人吸氧的原因與新冠無關(guān)。這42名患者中只有1人在重癥監(jiān)護(hù)室，疾病程度分布趨勢與美國國家傳染病研究所同時期公布的數(shù)據(jù)一致：盡管感染人數(shù)激增（例如，從11月29日至12月3日短短5天內(nèi)新增病例達(dá)到近一萬人），但此前兩周只有106名患者在重癥監(jiān)護(hù)室。

不過，我們?nèi)孕鑼bdullah的報告持謹(jǐn)慎態(tài)度，因為42人的樣本很小，研究結(jié)果也沒有經(jīng)同行評審。另外，雖然政府報告稱Omicron毒株已占南非病毒樣本的3/4，但Abdullah并未確切弄清樣本中多少人感染的是Omicron。

和南非一樣，歐洲也有早期跡象表明Omicron的病例癥狀可能相當(dāng)輕微，但容易感染。2021年12月初，美國疾控中心在官網(wǎng)上公布了一份小樣本調(diào)查報告[19]，根據(jù)43名Omicron感染者的情況，研究人員列舉了最常見的疾病癥狀：咳嗽、疲勞、充血和流鼻涕（看起來和流感很像）。

另一方面，最新的動物試驗顯示，感染了Omicron的敘利亞倉鼠，鼻腔內(nèi)的病毒水平與其他毒株感染初期的水平一致，而肺部的感染水平僅為其他變異株的10%甚至更低。研究人員還用Omicron感染了動物的支氣管組織，發(fā)現(xiàn)在感染后的頭兩天內(nèi)，Omicron的發(fā)展速度遠(yuǎn)超Delta變異株或者其他原始冠狀病毒[20]。

一般來說，冠狀病毒感染首先從鼻腔或者口腔開始，然后在咽喉部擴(kuò)散。輕癥感染的部位通常到此為止，如果冠狀病毒繼續(xù)深入肺部，情況則往重癥方向發(fā)展。劍橋大學(xué)的Ravindra Gupta博士是密切跟蹤Omicron變異株的科學(xué)家之一，他據(jù)此推測：“Omicron變異株很可能會演化成上呼吸道傳染病，威脅咽喉和鼻腔健康?！盵21]想要確保這一推測的真實性，還需要進(jìn)一步的動物模型（猴子）試驗或者檢查更多感染新變異株的人類感染者。

不過，即使事實證明Omicron病例的重癥比例較低，但這一好消息也被“傳染人數(shù)更多”而抵消了。12月19日，德國醫(yī)學(xué)和公共衛(wèi)生專家就向政府提交報告，指出“如果Omicron與其他變異株相比，誘發(fā)的癥狀更加輕微，那么疫情整體情況不太可能是災(zāi)難性的，但還是要小心，醫(yī)院仍可能有超負(fù)荷的風(fēng)險?！贝送猓瑢＜疫€提醒，Omicron的大規(guī)模感染可能會導(dǎo)致更多的新冠長期癥狀（Long COVID）[22]。

潛伏期縮短？尚待更多證據(jù)原始新冠病毒株進(jìn)入人體內(nèi)之后，往往有5到6天的潛伏期。Omicron傳播如此迅速，是否潛伏期也縮短了？到目前為止，科學(xué)家們還沒來得及收集足夠充足的數(shù)據(jù)來驗證上述猜測。這是因為，不同人群由于免疫情況、自身狀況等各種因素，潛伏期可能不一樣；其次，我們還未完全掌握Omicron與細(xì)胞相互作用的確切機(jī)制[23]。

2021年12月10日，挪威公共衛(wèi)生研究所（Norwegian Institute of Public Health）的科學(xué)家發(fā)表了一篇快訊[24]，是針對11月26日參加一場聚會的111人展開的流行病調(diào)查，聚會中有1人于12月13日確診感染Omicron，后經(jīng)病毒監(jiān)測，有66人確診（經(jīng)全基因組測序和 PCR VOC篩查），15人疑似（僅為核酸檢測陽性），且這81人感染的全部是Omicron。研究人員假定接觸發(fā)生在聚會上，根據(jù)所有受訪者提供的信息，有癥狀感染者的潛伏期從0到8天不等，中位數(shù)為3天（見圖4），即，大部分人集中在聚會后的第三天開始出現(xiàn)癥狀。

圖4. 根據(jù)所有受訪者提供的信息，有癥狀感染者的潛伏期從0到8天不等，中位數(shù)為3天丨來源：Outbreak caused by the SARS-CoV-2 Omicron variant in Norway, November to December 2021

挪威團(tuán)隊給出的接觸-感染時間線仍屬于初步研究，而且樣本數(shù)量也極為有限，可能無法代表除這111人外的普遍情況。不過，3天的潛伏期似乎也符合南非早期的情況，更短的潛伏期讓被感染者更快具有傳染能力，從而在更短的時間內(nèi)造成更多的感染，預(yù)防難度也更大。但是，我們?nèi)匀恍枰嘞嚓P(guān)數(shù)據(jù)，才能最終確定Omicron的潛伏期長短。

反擊

口服藥，美好的期望2021年11月4日，美國制藥公司默沙東（Merk）和Ridgeback Biotherapeutics公司聯(lián)合研發(fā)的全球首款新冠抗病毒口服藥莫那匹韋（Molnupiravir）率先獲得英國藥品與保健品管理局批準(zhǔn)，12月23日，F(xiàn)DA也通過該口服藥物的緊急使用授權(quán)。

緊隨其后，11月5日，輝瑞公司公布了其研發(fā)的新冠口服藥物Paxlovid的三期臨床研究結(jié)果，給出了非常積極的數(shù)據(jù)：輕中度新冠患者在確診三天內(nèi)服用該藥，其住院或死亡風(fēng)險可降低約89%。12月22日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了Paxlovid的緊急使用授權(quán)，但也設(shè)定了限制條件：使用者年齡不小于14歲，體重不低于40公斤，且新冠病毒直接檢測結(jié)果為陽性。這些患者有較高風(fēng)險發(fā)展為重癥（如住院或者死亡）。與Molnupiravir相同，Paxlovid也是處方藥，可在新冠確診，且在癥狀出現(xiàn)的五天內(nèi)盡快使用，但不包括新冠暴露前后的預(yù)防，也不包括危重癥新冠患者的治療，更不能代替疫苗。[25, 26]

關(guān)于這兩種藥物的具體情況，可閱讀《全球首款抗新冠病毒口服藥莫那匹韋，是天使，還是魔鬼？》《無懼變異：輝瑞新藥Paxlovid或?qū)⑵瞥鹿陉幱啊贰?/p>

圖5. 兩款新冠抗病毒口服藥物的藥理作用機(jī)制。作者漢化。丨來源：SCIENCE

碩果僅存的抗體藥2021年12月中旬，一系列探討Omicron對抗單克隆中和抗體藥物的預(yù)印本論文快速上線（未經(jīng)同行評審）[27]。九款抗體藥物——LY-CoV016/ LY-CoV555 （Abcellera、禮來和君實生物），REGN-10933/ REGN-109876（再生元），AZD1061/ AZD8895（阿斯利康），VIR-7831（VIR和葛蘭素史克），BRII-196（騰盛博藥），DXP-604（百濟(jì)神州和丹序生物）——接受了測試，情況并不樂觀：Omicron能夠完全或者部分逃避85%現(xiàn)有的單克隆中和抗體療法。

經(jīng)受住考驗的是美國Vir生物技術(shù)公司和葛蘭素史克聯(lián)合研發(fā)的sotrovimab（VIR-7831），另一款則是來自百濟(jì)神州和丹序生物的DXP-604[28]。研究人員使用活病毒或者人工“假病毒”來檢測藥物療效，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，sotrovimab和DXP-604對Omicron變異株的中和能力雖然較Delta變異株大幅下降（降低2.5-18倍），但仍然具有中和能力。

新冠疫苗加強(qiáng)針面對時時突變的新冠病毒，人類也在不斷升級改造自己手中的對抗武器。

2021年12月23日，Nature（《自然》）雜志在線發(fā)表了數(shù)篇加速預(yù)覽論文，中外科學(xué)家團(tuán)隊從不同角度考察了疫苗對Omicron的有效性問題。

美國哥倫比亞大學(xué)何大一教授團(tuán)隊[29, 30]測試了全球使用范圍較廣的4款疫苗：瑞輝/BioNTech疫苗、莫德納疫苗、強(qiáng)生疫苗以及阿斯利康疫苗，他們采集了39位完整接種了兩針疫苗的受試者血液樣本（有兩位曾感染過新冠病毒），檢測其對于Omicron的中和活性。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，所有39名受試者的中和抗體滴度明顯下降，瑞輝/BioNTech疫苗、莫德納疫苗接種者下降至原始病毒株的1/21和1/8.6。

那么，加強(qiáng)針是否有用？經(jīng)檢測15名接種輝瑞/BioNTech或莫德納疫苗加強(qiáng)針的受試者血清樣本后，發(fā)現(xiàn)雖然這些人的中和抗體同樣下降，但相比于兩針疫苗接種者，下降幅度略小。因此，研究人員謹(jǐn)慎表示，即使打過加強(qiáng)針，仍然存在感染Omicron變異株的可能風(fēng)險。

法國巴斯德研究所[31]的科學(xué)家們亦發(fā)現(xiàn)，在接種完兩劑疫苗（輝瑞/BioNTech或阿斯利康）5個月后，血清未能檢測到對Omicron的抗病毒活性。但是，接種第三劑加強(qiáng)針，以及感染后又接種兩針疫苗的個體，血清中的抗體仍然能中和Omicron——雖然與Delta相比，針對Omicron的抗體滴度降低了6至23倍。

這一結(jié)果與12月初輝瑞/BioNTech公司共同發(fā)布的初步實驗室研究數(shù)據(jù)不謀而合，不過也有權(quán)威人士認(rèn)為，中和抗體下降并不完全意味著疫苗等有效性下降，世界衛(wèi)生組織首席科學(xué)家Soumya Swaminathan表示，人體免疫系統(tǒng)有T細(xì)胞，也有記憶B細(xì)胞，根據(jù)中和抗體的減少，就得出疫苗有效性顯著下降的結(jié)論仍然為時過早。我們目前還是需要更多時間和數(shù)據(jù)來確定這兩方面之間的關(guān)聯(lián)性。

目前國內(nèi)外一致認(rèn)同，面對新變異株，接種兩劑已經(jīng)無法形成足夠的保護(hù)效率，盡快全面接種疫苗加強(qiáng)針迫在眉睫。

12月23日，我國國家傳染病醫(yī)學(xué)中心（復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院張文宏研究團(tuán)隊）和上海傳染病與生物安全應(yīng)急響應(yīng)重點實驗室正式在Emerging Microbes& Infections上發(fā)表了中國首篇經(jīng)過同行評議的疫苗加強(qiáng)接種對于Omicron免疫評估的結(jié)果。團(tuán)隊在全球范圍內(nèi)首次評估了兩針滅活疫苗接種受試者，第三針同源加強(qiáng)受試者及第三針重組蛋白疫苗異源加強(qiáng)受試者血清對Omicron的中和能力。結(jié)果顯示，“在滅活疫苗同源第三針加強(qiáng)14天后，血清中對疫苗原始病毒株、Delta變異株以及Omicron變異株的中和抗體滴度分別提升到285.6,250.8 和48.73。如果用重組亞單位蛋白苗異源第三針加強(qiáng)14天，血清中對原始株、Delta株以及Omicron株的中和抗體滴度分別提升到1436, 1501 和95.86。無論是何種類型第三針加強(qiáng)后，血清標(biāo)本對Omicron株的中和抗體滴度陽性率均達(dá)到了100%。這意味著三針加強(qiáng)策略可以提供一定程度的保護(hù)，但其中，抗體的水平也存在差異。這些研究證實，在兩針滅活疫苗的基礎(chǔ)上，同源和異源的第三針加強(qiáng)分別將人體對于Omicron株的中和能力提升了8.07倍和15.87倍。同時，其對于疫苗原始株的中和抗體滴度也提升了4.24倍和21.31倍?！盵32]

因此，對于當(dāng)前情況，張文宏研究團(tuán)隊總結(jié)出未來防疫的三個關(guān)鍵方向和可能風(fēng)險[32]：

“疫苗加強(qiáng)接種可以提升免疫屏障，但是不能完全阻擋Omicron傳播。

“目前強(qiáng)化公共衛(wèi)生與社會措施（PHSM）以及第三針疫苗加強(qiáng)接種是全球能夠形成群體對Omicron變異株防疫屏障的最好策略。

“后續(xù)如果病毒進(jìn)一步變異，不排除可能進(jìn)入與流感病毒疫苗接種類似的防控策略，通過加大疫苗接種的頻度，來應(yīng)對病毒發(fā)生的變異?！?/p>

2021年已經(jīng)過去，Omicron變異株陪伴人類來到了新的一年。雖然我們發(fā)現(xiàn)、命名它只有一個多月時間內(nèi)，科學(xué)家們已經(jīng)從生物屬性、病理性、免疫學(xué)和流行病等各個方面對其有了初步認(rèn)識，這些基礎(chǔ)數(shù)據(jù)和結(jié)論為我們新一年的戰(zhàn)疫工作指出了方向。

動物和人體組織實驗表明，Omicron已經(jīng)演化成上呼吸道傳染病，主要感染鼻腔、喉嚨和氣管。它的刺突蛋白喪失了被一種細(xì)胞表面蛋白酶激活的能力，從而很難侵入肺部細(xì)胞。新冠病毒正在步其他幾種冠狀病毒的后塵，逐漸演化成高傳染低毒性的上呼吸道傳染病。這也符合病毒進(jìn)化的一般規(guī)律。

盡管如此，我們?nèi)詰?yīng)當(dāng)積極防護(hù)，過好眼下的春節(jié)。具體方法可參照《世衛(wèi)組織建議：如何在家護(hù)理疑似新冠感染者？附正確的打噴嚏、洗手方法 | 摸象記》《哪種消毒液對冠狀病毒有效？| 117三人行》

參考文獻(xiàn)

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[2] https://www.thepaper.cn/newsDetail_forward_15549076_1

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[15] https://www.thepaper.cn/newsDetail_forward_15853534_1

[16] http://www.med.hku.hk/zh-hk/news/press/20211215-omicron-sars-cov-2-infection

[17] https://www.the-scientist.com/news-opinion/omicron-propagates-70-times-faster-than-delta-in-bronchi-study-69540

[18] https://www.samrc.ac.za/news/tshwane-district-omicron-variant-patient-profile-early-features

[19] https://www.cdc.gov/mmwr/volumes/70/wr/mm7050e1.htm?s_cid=mm7050e1_w

[20] https://www.researchsquare.com/article/rs-1211792/v1

[21] https://www.nytimes.com/2021/12/31/health/covid-omicron-lung-cells.html

[22] https://www.science.org/content/article/early-lab-studies-hint-omicron-may-be-milder-most-scientists-reserve-judgment

[23] https://www.theatlantic.com/science/archive/2021/12/omicron-incubation-period-testing/621066/

[24] https://www.eurosurveillance.org/content/10.2807/1560-7917.ES.2021.26.50.2101147

[25] https://mp.weixin.qq.com/s/97C1YzFD_lfP9VMB3qZG6A

[26] https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/coronavirus-covid-19-update-fda-authorizes-first-oral-antiviral-treatment-covid-19

[27] https://www.nature.com/articles/d41586-021-03829-0#ref-CR3

[28] https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2021.12.07.470392v2

[29] https://media.nature.com/original/magazine-assets/d41586-021-03826-3/d41586-021-03826-3.pdf

[30] https://www.nature.com/articles/d41586-021-03826-3

[31] https://www.nature.com/articles/d41586-021-03827-2

[32] https://mp.weixin.qq.com/s/zdSi6YWgi2V_0Axw6201oQ