人類免疫缺陷病毒感染者抗病毒治療服藥依從性監(jiān)測與管理

世界衛(wèi)生組織對依從性的定義為：一個人的行為（包括服藥）與醫(yī)療服務(wù)提供者的建議相對應(yīng)的程度。

艾滋病仍是一個全球重大的公共問題，目前普遍認為服藥依從性＞95%時，能實現(xiàn)滿意的病毒學(xué)抑制［1］，人類免疫缺陷病毒（HIV）感染者也可像糖尿病等慢性病患者一樣實現(xiàn)長期生存。

對于HIV感染者來說，良好的服藥依從性可以維持滿意的血藥濃度、降低耐藥風(fēng)險［2-3］、保持較高的CD4+ T細胞計數(shù)、減少機會性感染、降低死亡率［4］等，另外，具有良好依從性的HIV感染者可降低傳染HIV病毒給未感染同伴的風(fēng)險［5］；相反，則被認為是預(yù)測不良臨床后果的強有力因素，如導(dǎo)致HIV攜帶者的發(fā)病率、死亡率升高［5-6］。

因此，對抗反轉(zhuǎn)錄病毒療法（ART）服藥依從性的研究已成為治療和預(yù)防HIV感染的重要組成部分，包括服藥依從性的監(jiān)測方式、影響因素以及提高依從性的方法等。

1 服藥依從性監(jiān)測

雖然目前并無“金標(biāo)準(zhǔn)”來準(zhǔn)確測量服藥依從性［7］，但可通過間接方法（自我報告、藥片計數(shù)、電子藥物監(jiān)測等）和直接方法（藥代動力學(xué)監(jiān)測、可吸收傳感器等）來監(jiān)測。

1.1

自我報告

自我報告是評估依從性最常用的方法［3］，包括電話詢問、面對面訪談和量表/問卷等常見形式，內(nèi)容可以是開放性問題或一套量表/問卷，具有低成本、低負擔(dān)、使用便捷、易于管理、低技術(shù)要求［8］等優(yōu)點，故該方法在臨床研究中被廣泛采用，特別是在醫(yī)療資源貧乏的國家［9］。此外，其還具有較高可信度，即患者承認未堅持服藥通常是真實可信的［10］。關(guān)于自我報告的常用量表或問卷，Simoni等［9］查找了對ART服藥依從性的自我報告文獻，確定了77篇符合標(biāo)準(zhǔn)的已發(fā)表文章，這些文獻大多發(fā)表于2000至2001年間。最主要的自我報告內(nèi)容是調(diào)查參與者在指定時間內(nèi)漏服藥物的數(shù)量。除了在15項研究中使用的成人臨床試驗組依從性測量表、6項研究中使用的視覺模擬量表、2項研究中使用的簡化藥物依從性問卷之外，尚無其他量表或問卷在至少兩項研究中使用。另外有多種個性化問卷，如Mu?oz-Moreno等［11］根據(jù)Simoni等［9］文獻總結(jié)構(gòu)建的自我報告依從性問卷，研究結(jié)果表明該問卷是一種可行和有用的方式。自我報告的形式和內(nèi)容具有很大異質(zhì)性，可能存在不精確或不一致的問題，患者遺忘、社會期望因素等均會影響結(jié)果的準(zhǔn)確性［3,12］，其中，社會期望因素可能會高估服藥依從性［13-14］。事實上，自我報告確實易于得出依從性比電子藥物監(jiān)測（ EDM）高10%～20%的結(jié)論［15］。由于這些局限性，一些研究人員認為其他較客觀的方法可能比采用自我報告評估依從性更可?。?6］。

1.2

藥片計數(shù)

San Lio 等［17］對2005年4月1日至2006年3月31日在莫桑比克接受ART治療的531例患者進行了一項名為DREAM的研究，使用藥片計數(shù)來計算參與者依從性。其根據(jù)每例患者每次補藥時的剩余藥丸數(shù)量計算服藥依從性：(已配藥數(shù)量-剩余數(shù)量)/(自上次補藥后天數(shù)×每天的處方藥丸)×100%，并以研究結(jié)束時測量的病毒載量作為評判標(biāo)準(zhǔn)。在12個月的觀察中，共評估394例患者（137例患者退出了該項目或停止了一線治療），在其中284例(72.1%)服藥依從性＞95%的HIV感染者中，274例(96.5%)治療后病毒載量＜1000 拷貝/ml。因此藥片計數(shù)方法可成為資源有限國家或地區(qū)經(jīng)濟、可靠的依從性監(jiān)測方式。藥片計數(shù)執(zhí)行快速，并可為研究依從性提供客觀證據(jù)［18］。在資源有限的情況下，計數(shù)服用剩余藥片是研究者和患者隨訪接觸的重要組成部分，可有效提高患者的服藥依從性［19］。然而此種監(jiān)測方式存在一定風(fēng)險，如患者由于社會期望的影響，為獲得較好的依從性結(jié)果，丟棄藥片來代替服用，導(dǎo)致出現(xiàn)依從性＞100%的結(jié)果，Okatch［20］稱之為“過度依從性”，因此對那些經(jīng)常有＞100%依從性的患者要警惕其中的不可靠因素。

1.3

電子藥物監(jiān)測

藥物事件監(jiān)控系統(tǒng)（MEMS）是一種常見EDM技術(shù)［21］，即所有藥物均儲存在一個容器中，容器蓋內(nèi)裝有內(nèi)置芯片，每次打開時只取下應(yīng)服數(shù)量的藥片，每次服藥后關(guān)閉容器，該技術(shù)將每次打開藥瓶的日期和時間記錄為一次假定服藥行為，EDM設(shè)備存儲這些數(shù)據(jù)，隨后傳輸至計算機以測量依從性。EDM的主要優(yōu)勢是提供客觀的數(shù)據(jù)，且能夠估計劑量-時間依從性并描述隨時間變化的依從性趨勢，故許多研究將其作為依從性評估的“黃金標(biāo)準(zhǔn)”［22］。研究表明，EDM監(jiān)測依從性比自我報告更敏感，更具有真實性［7］。然而EDM存在以下幾種缺點：不適用于液體藥物、不能確保藥物真的被服用、不能提供具體服用藥物劑量的信息等［23］。EDM雖然廣泛應(yīng)用于藥物研究，但其在臨床上的使用也會有所限制，包括患者不適應(yīng)新型設(shè)備而拒絕參與相關(guān)臨床試驗、電池或設(shè)備本身故障問題、容器遺失等。

1.4

藥代動力學(xué)監(jiān)測

藥代動力學(xué)監(jiān)測通常是指測量患者血漿、頭發(fā)、外周血單核細胞(PBMCs)或組織中的抗病毒藥物濃度，為藥物攝入提供客觀證據(jù)。將血漿采集于乙二胺四乙酸（EDTA）管中，可采用液相色譜/串聯(lián)質(zhì)譜分析，直接進行藥物濃度測定，反映短時間（2～5 d）內(nèi)的藥物水平。處理、分離和計數(shù)PBMCs的過程花費高昂，且在技術(shù)上具有挑戰(zhàn)性，但PBMCs相較于血漿可提供更長時間（7～14 d）的藥物濃度水平［24］。頭發(fā)中的藥物濃度水平反映了近幾周到幾個月的時間里全身循環(huán)中藥物吸收的情況，且相對來說，頭發(fā)的收集是非侵入性操作，更方便、快捷。Gandhi 等［25］從婦聯(lián)艾滋病研究中心選擇2003至2008年感染HIV并接受阿扎那韋治療的424例女性，收集頭發(fā)樣本，評估頭發(fā)中的藥物濃度水平與病毒學(xué)抑制（病毒載量＜80拷貝/ml）的相關(guān)性，結(jié)論提示頭發(fā)中藥物濃度是預(yù)測病毒學(xué)抑制強有力的獨立因素。為使根據(jù)藥物濃度對依從性進行評估成為可能，則需建立劑量-濃度比例關(guān)系。傳統(tǒng)的劑量評估是根據(jù)峰值濃度和濃度-時間曲線下面積獲得，而這些參數(shù)在隨機對照試驗中很難捕捉。另外，藥物半衰期、食物和藥物的相互作用、基因變異和給藥方案等均可對藥代動力學(xué)產(chǎn)生影響［26］。但這一方法對技術(shù)水平要求高，僅僅適于科研而不適于更大規(guī)模的推廣。

1.5

可吸收傳感器監(jiān)測

隨著傳感技術(shù)的快速進展，在制藥過程中，微傳感器可以集成到每一個“數(shù)字”藥片/膠囊中。當(dāng)這種新型的藥片/膠囊被攝入并接觸到胃液時，每個傳感器都發(fā)送一個特殊數(shù)字代碼來識別藥物的種類和劑量，在設(shè)備之間進行安全、保密通信，服務(wù)器處理數(shù)據(jù)后直接測量依從性［27］。這是一種直接、準(zhǔn)確、實時的服藥依從性監(jiān)測方式。由于其允許患者、家屬和醫(yī)生測量實時藥物服用情況，可以定制個性化的實時干預(yù)措施，為提高服藥依從性提供了一種新的手段［28］。該傳感器可以與營養(yǎng)添加劑、食品等結(jié)合，用于飲食管理，還可與重要的生理指標(biāo)（血壓、心率等）聯(lián)系起來，以針對性地采取措施。但作為一種新興技術(shù)，其目前暫未廣泛應(yīng)用于臨床，且價格昂貴［27］。

2 提高服藥依從性的方法

影響服藥依從性的因素有很多，常見因素包括：

（1）個體認知水平：對ART認知的匱乏［5］、遺忘、日常生活的改變、抑郁癥、酒精依賴和藥物濫用、低收入和低教育［29］等；（2）藥物治療方案：治療方案的復(fù)雜性、藥物負擔(dān)、給藥頻率和藥物副作用［30］等;（3）人際關(guān)系問題：患者與醫(yī)師的關(guān)系和社交網(wǎng)絡(luò)支持；（4）結(jié)構(gòu)性問題：普遍存在的羞恥感［29］和社會偏見、衛(wèi)生服務(wù)限制（距離診所距離和庫存）等［5,30］。為此，研究者進行了提高服藥依從性的諸多研究。

2.1

短消息提醒

隨著移動通信網(wǎng)絡(luò)的普及，短消息提醒可能是在資源或醫(yī)療條件有限地區(qū)提高服藥依從性的最佳方式。Pop-Eleches 等［31］在就診于肯尼亞一家衛(wèi)生中心的患者中，開展共48周的關(guān)于短消息提醒干預(yù)的隨機對照試驗，共選取3個月內(nèi)開始ART的431例成人患者，隨機分為對照組和干預(yù)組。干預(yù)組每周或每天收到或長或短的短信提醒以避免忘記吃藥，使用藥物事件監(jiān)測系統(tǒng)測量依從性，觀察依從性是否大于90%。結(jié)果顯示48周研究結(jié)束時53%的干預(yù)組患者依從性大于90%，而對照組僅有40%(P=0.03)。表明移動電話的短信提醒可有效促進對ART的服藥依從性。Duggal等［32］在印度的卡納塔克邦對27例HIV陽性婦女和19例信息提供者進行了公開、深入采訪，大部分女性認為電話溝通是一種可行的方式，且可咨詢一些難以面對面討論的敏感問題。但其仍然具有一定局限性，對那些不使用手機、手機欠費、手機共享、識字限制者并不適用，且存在定期發(fā)信息的成本以及隱私泄露［32］等問題。Quintana等［33］從5個數(shù)據(jù)庫中提取已發(fā)表的關(guān)于移動電話干預(yù)以提高依從性的文獻，在835篇文章中確定了26個隨機對照試驗、回顧性和前瞻性隊列試驗等，使用了自我報告、藥物計數(shù)和MEMS進行評估；其中17項報告依從性顯著改善，3項報告在不提供P值的情況下有改善，6項依從性無顯著變化/減少。結(jié)果的不統(tǒng)一性說明需要更全面的方法和更大規(guī)模的試驗來證實。

2.2

指導(dǎo)治療及制定計劃

醫(yī)師就治療方面詳細指導(dǎo)，并為每一例患者制定個性化的治療方案，可提高患者服藥依從性。Lyon等［34］共招募了30對年齡15～22歲之間感染HIV的青少年以及家庭成員或“治療伙伴”，給予參與者12周的教育課程，課程內(nèi)容包括艾滋病認知、ART目的、抗病毒藥物的選擇等。每隔幾周，Lyon及其同事會以心理治療小組的形式討論影響堅持服藥問題。課程結(jié)束時共有23對參與者進行了完整評估，除CD4+T細胞計數(shù)升高外，91%的參與者均表示由于參加了小組教育，對ART的服藥依從性明顯提高。在資源匱乏的環(huán)境中，食品安全和營養(yǎng)不良對ART治療的依從性造成了影響［35］，一些抗病毒藥物必須與食物一起服用［36］，那些不能按照食物和營養(yǎng)建議進行治療者可能會產(chǎn)生更多的藥物副作用，從而導(dǎo)致治療中斷。Martinez等［37］首次在拉丁美洲HIV感染者中測試營養(yǎng)干預(yù)對ART治療依從性的影響，該前瞻性臨床試驗中，所有參與者接受了定制的營養(yǎng)教育，依從性均較前升高；且與對照組相比，接受食物籃（食物援助）的患者對治療的依從性更高。個性化的治療方案具有量身定制的優(yōu)勢，但同時需要消耗大量人力和時間，受到人力、物力等缺乏的限制。

2.3

實時電子藥物監(jiān)測

自我報告、藥片計數(shù)等均是間歇性評估方式，通常在發(fā)生服藥遺漏數(shù)周至數(shù)月后才檢測到，因此往往無法在病毒復(fù)制反彈之前指導(dǎo)相關(guān)干預(yù)措施，這可能導(dǎo)致治療失敗和耐藥的發(fā)生。實時電子藥物監(jiān)測相對于傳統(tǒng)EDM而言，最大的特點即數(shù)據(jù)實時傳輸和處理，可以讓觀察者在病毒復(fù)制反彈出現(xiàn)之前監(jiān)測到較差的依從性，并采取干預(yù)措施。Haberer等［38］在烏干達對10例艾滋病患者進行為期6個月的ART服藥依從性監(jiān)測，應(yīng)用一種實時監(jiān)測設(shè)備Wisepill，每次打開設(shè)備，信號就會通過無線電服務(wù)被發(fā)送并實時記錄在中央服務(wù)器上。由于這些設(shè)備通常依賴可靠的網(wǎng)絡(luò)，技術(shù)故障的風(fēng)險仍然切實存在，特別是在間歇性網(wǎng)絡(luò)覆蓋的地區(qū)［39］，實時電子藥物監(jiān)測設(shè)備能夠存儲劑量事件，以便網(wǎng)絡(luò)連接時進行下載，從而提高了這種方法的可靠性［40］。隨著信息時代的到來以及網(wǎng)絡(luò)通信技術(shù)的發(fā)展，敏感性高、成本低、操作簡便、易于攜帶以及高速信息數(shù)據(jù)處理的實時EDM會成為提高依從性的主流。

2.4

應(yīng)用長效抗病毒藥物制劑

目前抗HIV藥物主要為“雞尾酒療法”，近年來三合一或四合一新型復(fù)合制劑的出現(xiàn)，已大大減少患者服用藥片的數(shù)量和次數(shù)，從而提高了服藥依從性。但目前堅持長期服藥仍是HIV感染者長期存活的唯一手段，臨床需研制出更加長效、方便的制劑，如每月應(yīng)用一次，大大縮減患者用藥頻率［41］。利匹韋林（RPV）是一種非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，其長效制劑(RPV-LA)是一種通過肌肉注射的納米粒子懸浮液。Ⅰ期臨床試驗表明，接受單次注射600～1200 mg后，血漿、陰道分泌物和直腸組織間隔中可維持至少4周的滿意藥物濃度［42］。一項Ⅱb期臨床試驗表明，RPV-LA聯(lián)合另一長效整合酶抑制劑（cabotegravir）進行肌肉注射，每4～8周給藥一次，病毒抑制率非劣效于標(biāo)準(zhǔn)ART聯(lián)合治療［43］，長效可注射ART有可能改善治療方案的便利性，從而提高依從性。

3 小結(jié)

HIV感染者服藥依從性至關(guān)重要。但現(xiàn)階段針對依從性監(jiān)測和提高的研究規(guī)模較小、隨訪期較短，有待采用不同策略開展大規(guī)模、長時間研究和隨訪。由于依從性所受影響因素較多，對HIV感染者進行服藥依從性的研究，需同時關(guān)注其心理狀態(tài)、經(jīng)濟條件、文化背景以及社會支持等多個方面。不同地區(qū)和國家需結(jié)合實際開展更有效的提高服藥依從性的方法，為降低HIV感染病死率提供幫助。

第一作者簡介

馬彩華

北京協(xié)和醫(yī)院感染內(nèi)科在讀研究生，住院醫(yī)師。

通信作者簡介

呂瑋

北京協(xié)和醫(yī)院感染內(nèi)科主任醫(yī)師，博士，碩士研究生導(dǎo)師。

從事各種感染性疾病和傳染病的臨床診治工作。

先后于法國巴黎六大、加拿大麥吉爾大學(xué)皇家醫(yī)院完成博士后及訪問學(xué)者工作。作為課題負責(zé)人先后承擔(dān)了國家十一五傳染病重大專項 “艾滋病核酸-重組天壇痘苗Ib期臨床試驗”、十二五子課題“免疫抑制法治療HIV/AIDS”、十三五子課題“HIV感染者的免疫功能修復(fù)與免疫細胞聯(lián)合的功能性治愈”和中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院重大協(xié)同創(chuàng)新項目HIV感染者腸道菌群變化等多項研究。發(fā)表于Frontiers in microbiology、 JIAS、AIDS、 CMJ、中華內(nèi)科雜志、中國性病艾滋病雜志、中華傳染病雜志等30余篇論著。擔(dān)任中華醫(yī)學(xué)會感染病學(xué)會艾滋病學(xué)組委員、北京醫(yī)學(xué)會感染病學(xué)會青委副主任委員、北京醫(yī)學(xué)會感染病分會理事等職務(wù)。擔(dān)任《熱病》中文版編譯。

參考文獻略

作者：馬彩華，呂瑋

單位：北京協(xié)和醫(yī)院感染內(nèi)科

通信作者：呂瑋

文章來源：協(xié)和醫(yī)學(xué)雜志，2019,10(6):627-632.

基金項目：“十三五”國家傳染病重大專項（2017ZX10202102004)

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