世界血友病日 | 積極的治療進(jìn)展，帶來光明的希望

4月17日

世界血友病日

為了紀(jì)念世界血友病聯(lián)盟發(fā)起人——加拿大籍的法蘭克·舒納波先生(Mr.Frank Schnabel ) 對(duì)于血友病患的貢獻(xiàn)，以及喚起大眾對(duì)于血友病的正確認(rèn)知，自1989年起，世界血友病聯(lián)盟特別選中舒納波的生日4月17日作為“世界血友病日”。每年到這一天，世界血友病聯(lián)盟都會(huì)舉辦活動(dòng)。今年的4月17日是第33個(gè)“世界血友病日”，毫不例外，世界各地的血友病患者也會(huì)以不同形式紀(jì)念這一日子。

血友病是最著名的罕見病之一，目前尚沒有根治辦法。但是，科學(xué)家和醫(yī)學(xué)專家仍在不斷探索打敗血友病的方法，包括最近幾年出現(xiàn)的抗體治療和基因治療方法。

血友病的治療有何進(jìn)展？為何把希望寄托在基因治療方面？

英國王室的“貴族病”

血友?。╤emophilia）是一組遺傳性凝血因子缺乏引起的出血性疾病。常自幼年發(fā)病、自發(fā)或輕度外傷后出現(xiàn)凝血功能障礙，出血不能自發(fā)停止，嚴(yán)重者在較劇烈活動(dòng)后也可自發(fā)性出血，一般無法治愈。血友病的致病基因是在X染色體，它是一個(gè)X連鎖伴性遺傳的隱性遺傳病。如果男性攜帶血友病基因，會(huì)出現(xiàn)癥狀，如果女性僅攜帶一條血友病基因，另外一條是正常的，則不會(huì)表現(xiàn)出血友病的癥狀。但她所生育的男孩有50%的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，女孩會(huì)有50%幾率攜帶致病基因。

英國的維多利亞女王就是最著名的血友病的基因攜帶者，她與丈夫共生育4個(gè)兒子、5個(gè)女兒。幼子利奧波德親王就是血友病患者。1884年，剛過而立之年的他不慎滑了一跤，膝關(guān)節(jié)受傷出血，在第二天早晨匆匆離開了人世。5位公主雖個(gè)個(gè)健康美麗，但次女愛麗絲公主和幼女比阿垂絲公主也是血友病基因攜帶者，她們與歐洲王室聯(lián)姻，很快血友病就傳入了西班牙、德意志和俄國，很多王室成員相繼去世，血友病也由此榮膺“皇家病”稱號(hào)。（點(diǎn)擊閱讀：歐洲王室基因是怎么壞掉的？從“老祖母”維多利亞女王開始，逃離不了的“血之詛咒”?。?/p>

依據(jù)凝血因子缺乏分為4種類型

血友病依其缺乏凝血因子種類不同，可分為：

(1) 甲型血友?。菏怯赡蜃影耍‵Ⅷ）缺乏引起，亦稱作血友病A，是臨床上最常見的血友病，約占血友病人數(shù)的80%～85%，在某些高發(fā)地區(qū)甚至更高。

(2) 乙型血友?。菏怯赡蜃泳牛‵IX）缺乏引起，亦稱作血友病B，臨床較甲型血友病少見，約占血友病人數(shù)的15%左右。

(3) 丙型血友?。菏怯扇狈δ蜃邮唬‵Ⅺ）缺乏引起，F(xiàn)Ⅺ缺乏癥在我國極為少見。

(4) 獲得性血友病（即后天性凝血因子缺乏）：常由于自身因素導(dǎo)致某些凝血因子水平下降，或活性降低，如獲得性凝血FⅧ 缺乏癥，常由于自身產(chǎn)生FⅧ因子抗體，導(dǎo)致凝血功能障礙，導(dǎo)致獲得性血友病。

治療取得較大進(jìn)展

現(xiàn)在為止，沒有根治血友病的辦法。只有通過增加患者凝血因子的活性水平，以消除患者的癥狀。目前，血友病的治療主要包括替代治療、預(yù)防治療、抗體治療以及正在臨床試驗(yàn)的基因治療等。

替代治療

就是出血之后給予輸血漿、凝血因子等。目前，血友病的護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)是通過終生施用凝血因子替代療法來控制出血。替代因子主要為重組（基因工程）或血漿衍生的（來自健康獻(xiàn)血者）而得，并且通過頻繁（每周三次）的靜脈內(nèi)輸注進(jìn)行治療。

預(yù)防治療

就是一旦確診為血友病，就給予輸注凝血因子，在沒有發(fā)生出血以前定期地給予輸注凝血因子。這樣做的好處就是可以有效地避免出血的發(fā)生，避免關(guān)節(jié)損傷，以及關(guān)節(jié)出血，從而避免進(jìn)一步出現(xiàn)關(guān)節(jié)的功能障礙，可以保證患者正常的工作生活和學(xué)習(xí)。預(yù)防性治療是目前國際國內(nèi)都非常提倡的療法。

抗體治療

長期以來，A型血友病主要采取凝血因子替代治療，但每周需要多次靜脈注射，在血友病的治療過程中，患者體內(nèi)會(huì)產(chǎn)生抗凝血因子抗體（也稱為血友病抑制物），這些抗體可中和凝血因子，使凝血因子失去凝血作用。據(jù)報(bào)道，約有10%～30%的患者會(huì)出現(xiàn)凝血FⅧ 抑制物。抑制物的出現(xiàn)會(huì)大幅增加A型血友病患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)。

抗體治療是一種創(chuàng)新療法，其治療性抗體艾美賽珠單抗（Emicizumab）的研制成功并上市使用，突破了血友病臨床治療的瓶頸。艾美賽珠單抗是一種經(jīng)修飾的人源化雙特異性IgG4單抗，它可以橋連激活因子Ⅸa和因子X，從而恢復(fù)FⅧ 的功能。2017年11月，美國食品藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)emicizumab (商品名：Hemlibra?)用于存在FⅧ 抑制物的A型血友病的成人和兒童患者的常規(guī)預(yù)防，以預(yù)防或減少出血的頻率。2018年10月，F(xiàn)DA又批準(zhǔn)其用于不具有抑制物的A型血友病患者常規(guī)預(yù)防，通過每周 (或更低頻率)皮下注射給藥。也就是說，目前艾美賽珠單抗是首個(gè)也是唯一一個(gè)既可以對(duì)凝血FⅧ 抑制劑引起的A型血友病重癥患者、同時(shí)也可對(duì)不是因FⅧ 抑制劑引起的A型血友病患者進(jìn)行預(yù)防性治療的藥物。

基因治療

雖然替代治療可以顯著改善血友病患者的生活質(zhì)量和預(yù)期壽命，但它存在如下缺點(diǎn)：首先，它不能治愈血友病，盡管接受了治療，患者仍有發(fā)生出血的風(fēng)險(xiǎn)；其次，常規(guī)凝血因子的半衰期短，需要頻繁施用。雖然最近開發(fā)了延長凝血因子半衰期的制劑，可以降低重組凝血因子的給藥頻率，但它們也存在一定的局限性；第三，一些患者用藥過程中會(huì)產(chǎn)生針對(duì)凝血因子蛋白的中和抗體，影響治療效果。上述情況表明，現(xiàn)有的治療均存在一定不足，難以滿足患者生存質(zhì)量的需要。而血友病基因治療的出現(xiàn)，給患者及其家屬帶來一個(gè)令人興奮的前景。

基因治療是指將外源正常編碼凝血因子的基因通過基因轉(zhuǎn)移技術(shù)導(dǎo) 人患者體內(nèi)，并表達(dá)治療水平的凝血因子，從而實(shí)現(xiàn)徹底治愈血友病的目的。與傳統(tǒng)治療方法相比，它是一種革命性的治療技術(shù)，具有高度專業(yè)化，一次用藥，可終身治療。它不僅可以避免抑制性抗體的產(chǎn)生，還可降低病毒污染的風(fēng)險(xiǎn)。在當(dāng)前對(duì)A型血友病尚無根治性治療手段的情況下，基因治療是治愈此病的唯一方法。

隨著分子生物學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，基因與載體研究的突破，血友病的基因治療獲得了較大的進(jìn)展。目前已有多個(gè)血友病基因治療產(chǎn)品在臨床試驗(yàn)之中。例如：2020年11月，BioMarin公司表示其研制的血友病A基因療法ValRox，已完成一/二期臨床試驗(yàn)結(jié)果，并取得三期臨床試驗(yàn)中期結(jié)果。相信不久的將來，將會(huì)有多個(gè)產(chǎn)品獲批上市，以滿足血友病患者的治療需求。

作者：藥葫蘆娃醫(yī)藥生物技術(shù)科普小組