中國(guó)完成全球首例基因編輯豬肝臟移植人體，我們快用上豬器官了嗎

若干鼓舞人心的初步結(jié)果給焦急等待同種器官移植的患者帶來了新的希望，但最終是否能真正成功應(yīng)用到臨床治療尚無(wú)法完全預(yù)測(cè)。

撰文 | 郭曉強(qiáng)（河北體育學(xué)院）

倫敦時(shí)間2025年3月26日，中國(guó)空軍軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院的研究團(tuán)隊(duì)在《自然》（Nature）雜志在線發(fā)表論文，報(bào)告世界首例將基因編輯豬的肝臟移植到腦死亡人體內(nèi)的成功案例（于2024年3月完成），將有助于解決移植器官短缺問題。研究團(tuán)隊(duì)表示，該研究首次探索了“基因編輯豬-人”肝臟異種移植的可行性，在科學(xué)理論創(chuàng)新、核心技術(shù)攻關(guān)、軍事醫(yī)學(xué)應(yīng)用等方面取得了原創(chuàng)性突破。

Nature在線發(fā)表國(guó)際首個(gè)基因編輯豬肝臟人體移植研究工作，西京醫(yī)院竇科峰院士為論文的通訊作者，陶開山教授為第一作者，王琳教授、董海龍教授為共同通訊，楊詔旭副教授、張玄醫(yī)師、張洪濤醫(yī)師為共同第一作者

繼此次試驗(yàn)后，該團(tuán)隊(duì)于今年1月7日又成功開展第二例豬-人肝移植試驗(yàn)。不同于第一次未移除人肝只是嘗試將豬肝臟移入人體，這次是以原位替換方式（即移除患者肝臟）將豬肝臟植入了腦死亡患者體內(nèi)。

放眼全球，從去年11月以來，已先后有3例成功的基因編輯豬腎臟移植給腎病患者的案例，前兩例由美國(guó)科學(xué)家完成，第三例同樣由西京醫(yī)院完成，目前患者皆生存良好。

面對(duì)豬-人異種器官移植的頻頻捷報(bào)，人們不禁要問，這些進(jìn)展是否預(yù)示著人類離用上豬器官維持生命甚至更高生活質(zhì)量的日子不再是遙不可及的了？

眾所周知，器官移植是許多衰竭性疾病（如心力衰竭、腎衰竭等）治療的根本方法，隨著技術(shù)進(jìn)步使臨床效果更為理想，但同時(shí)也面臨一個(gè)巨大難題，就是供需不平衡。世界衛(wèi)生組織數(shù)據(jù)顯示，每年供體器官只能滿足10%左右待移植患者的需求，大多數(shù)患者只能在器官等待過程中離開這個(gè)世界。面對(duì)這一難題，科學(xué)家設(shè)想了眾多策略，如曾被寄予厚望的干細(xì)胞移植，但這一方案至今仍未能解決眾多瓶頸問題。異種移植因此就成為另一重要選擇。

所謂“異種移植”就是不同物種間的器官移植，以區(qū)別于相同物種間的同種移植。把其他物種器官移植到人類的想法由來已久，自20世紀(jì)60年代開始就已經(jīng)過多次嘗試和篩選，經(jīng)綜合考量而于80年代將豬選為最佳供體，原因在于豬的器官大小、結(jié)構(gòu)和生理功能與人類比較接近（科學(xué)性考量），此外還包括繁殖力較強(qiáng)、價(jià)格相對(duì)較低、倫理性較好（相對(duì)于靈長(zhǎng)類）等（可行性考量）。隨后，科學(xué)家又開展了廣泛的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，但由于免疫排斥和安全風(fēng)險(xiǎn)等問題而一度未能取得重大突破。

但近些年，高效基因編輯工具的出現(xiàn)與完善給豬-人異種移植提供了重大轉(zhuǎn)機(jī)，經(jīng)過基因編輯（敲除或敲入基因等操作）的豬器官在移植到其他動(dòng)物（一般用猴）后排斥反應(yīng)極大降低，從而使移入器官在體內(nèi)維持時(shí)間持續(xù)延長(zhǎng)，如心臟的移植記錄是945天，腎臟記錄是758天，肝臟記錄是29天等，這些喜人成果無(wú)疑提升了研究人員的信心，從2022年開始，醫(yī)學(xué)界開始嘗試將豬器官直接移植到人體并評(píng)估療效。

豬-人器官移植在艱難中進(jìn)步

先看幾年來肝臟以外器官的豬—人異種移植的嘗試和效果：

2022年1月7日，全球首例豬-人心臟移植在美國(guó)馬里蘭大學(xué)醫(yī)學(xué)中心完成，患者貝內(nèi)特（David Bennet）存活2個(gè)多月（3月9日去世）

2023年9月20，第二例豬-人心臟移植也在馬里蘭大學(xué)醫(yī)學(xué)中心完成，患者福賽特（Lawrence Faucette）存活6周（10月30日去世）。

2023年，紐約大學(xué)蘭貢醫(yī)療中心和阿拉巴馬大學(xué)伯明翰分校研究團(tuán)隊(duì)將豬腎移植到一位腦死亡患者體內(nèi)。

2024年3月16，第一例豬-人腎移植在美國(guó)麻省總醫(yī)院完成，患者斯萊曼（Richard Slayman）存活52天（5月12日去世）。

2024年5月29日，第二例豬-人腎移植在紐約大學(xué)蘭貢醫(yī)療中心完成，患者皮薩諾（Lisa Pisano）存活40天（7月7日去世）。

2024年11月25日，第三例豬-人腎移植在紐約大學(xué)蘭貢醫(yī)療中心完成，患者盧尼（Towana Looney）目前健在，已是最長(zhǎng)記錄（4個(gè)多月）。

2025年1月25日，第四例豬-人腎移植在麻省總醫(yī)院完成，患者安德魯斯（Tim Andrews）目前健康檢測(cè)中。

2025年3月6日，第五例豬-人腎移植在中國(guó)西京醫(yī)院完成，患者為一69歲終末期腎病女性患者，目前情況良好。

從這些事實(shí)可看出，全球醫(yī)學(xué)界現(xiàn)已先后開展了心臟和腎臟的豬-人移植臨床試驗(yàn)，其中心臟移植2例（患者已死亡），腎臟移植5例（目前3例存活中）。

FDA批準(zhǔn)豬-人腎移植臨床試驗(yàn)

豬-人器官移植試驗(yàn)?zāi)壳爸辉谥忻纼蓢?guó)開展，美國(guó)執(zhí)行的幾例主要基于食品與藥品監(jiān)督管理局（FDA）“同情用藥”政策，即危重患者在缺乏現(xiàn)有較令人滿意治療方案時(shí)可實(shí)施尚未經(jīng)過臨床批準(zhǔn)的新療法。2025年2月4日，F(xiàn)DA正式批準(zhǔn)將豬腎臟移植到腎衰竭患者體內(nèi)的臨床試驗(yàn)，兩家生物技術(shù)公司聯(lián)合醫(yī)療（United Therapeutics）和伊起源（eGenesis）將在今年開啟他們的研究。如果成功，將有望解決器官移植中供體嚴(yán)重短缺的難題。

當(dāng)然，限于技術(shù)本身還存在諸多不確定性，即使批準(zhǔn)了臨床試驗(yàn)，后續(xù)試驗(yàn)效果如何，筆者也持謹(jǐn)慎態(tài)度。公開信息顯示，伊起源公司的臨床試驗(yàn)將從三名在五年內(nèi)可能都無(wú)法獲得人類器官的腎衰竭患者開始（前期的幾例手術(shù)腎臟主要由該公司提供）。聯(lián)合醫(yī)療公司決定從2025年中期開始試驗(yàn)，首先招募6名終末期腎病實(shí)施移植并進(jìn)行一個(gè)12周的觀察期，由獨(dú)立委員會(huì)將評(píng)估手術(shù)安全性和有效性后再擴(kuò)展到最多50名受試者的更大群體。

從這個(gè)初步信息可以看出，對(duì)臨床試驗(yàn)的參與者的選擇比較關(guān)鍵，必須滿足兩個(gè)標(biāo)準(zhǔn)之一：不符合人類腎臟移植條件，或五年內(nèi)不太可能獲得人類腎臟（包括五年內(nèi)可能獲得但到時(shí)可能去世）。通俗理解就是患者病情比較重，不宜再拖，或目前不嚴(yán)重但預(yù)期獲得人器官機(jī)會(huì)渺茫。此外所有參與者年齡要在55至70歲之間，患有終末期腎病，并且至少已接受六個(gè)月的透析治療。這些苛刻的條件表明，接受移植的患者大部分都病情嚴(yán)重，并且豬腎成為唯一的希望，這一現(xiàn)實(shí)也為移植效果評(píng)估帶來巨大挑戰(zhàn)，因?yàn)橛袝r(shí)即使移植成功，但患者后續(xù)由于其他疾病原因而造成死亡，也很難將其死亡原因與移植失敗相區(qū)分。

但無(wú)論如何，臨床試驗(yàn)的批準(zhǔn)和后續(xù)的實(shí)施無(wú)疑在推動(dòng)豬-人移植方面具有重大意義，因?yàn)榕R床試驗(yàn)才是評(píng)估新治療方法安全性和有效性的黃金標(biāo)準(zhǔn)，待全面驗(yàn)證后才有望獲得批準(zhǔn)臨床應(yīng)用。

豬-人肝移植取得重大突破

2024年3月我國(guó)完成的首例豬-人肝移植試驗(yàn)為晚期肝病患者帶來了新的希望。肝臟比心臟和腎臟的功能都更為復(fù)雜，特別是豬肝產(chǎn)生的多種豬自身蛋白可能會(huì)激發(fā)人體產(chǎn)生難以抑制的強(qiáng)烈免疫反應(yīng)，最終導(dǎo)致移植失敗。這一額外難度使許多科學(xué)家對(duì)豬肝臟移植更不看好。

對(duì)此，西京醫(yī)院竇科峰團(tuán)隊(duì)的張玄醫(yī)生在接受《返樸》采訪時(shí)也說：“豬肝移植比心臟和腎臟移植難多了”，“涉及蛋白質(zhì)的生理功能兼容問題，比如豬肝合成的凝血因子和人類不能完全兼容，更容易出現(xiàn)凝血異常問題”。因此，“未來2-3年我們可能會(huì)先采用輔助肝移植的方式進(jìn)行人體移植，就像這次的一樣?！?/p>

輔助肝臟移植 | 圖源：西京醫(yī)院

所謂“輔助肝臟移植”方式就是不移除患者自身肝臟，而是在腹腔另一位置放置豬肝臟，在合理使用免疫抑制劑前提下，患者沒有發(fā)生嚴(yán)重排斥反應(yīng)。此次移植后10天，試驗(yàn)應(yīng)家屬要求終止，此時(shí)取下的豬肝臟仍保持正常結(jié)構(gòu)和功能，移植期間豬肝臟持續(xù)保持正常血流，并產(chǎn)生膽汁和豬白蛋白，表現(xiàn)出正常肝臟部分功能。由于患者仍擁有健康肝臟，因此尚無(wú)法判定將來僅依賴植入的豬肝能否為肝衰竭患者提供足夠的功能，這需要后續(xù)研究進(jìn)一步確定。

從2025年1月7日完成的第二例以原位替換方式將基因編輯豬肝臟植入腦死亡患者體內(nèi)的案例看，術(shù)后患者生命體征平穩(wěn)，肝功能各項(xiàng)指標(biāo)基本正常，標(biāo)志著又往前邁出了一大步。這第二例移植也應(yīng)家屬要求在術(shù)后觀察了12天后終止。談及整體感受和未來關(guān)注的風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)，張玄醫(yī)生對(duì)《返樸》表示:“總體感覺是豬肝完全代替人肝仍然有困難”。他介紹說，異種肝移植接下來最嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)有術(shù)后凝血異常的問題、免疫排斥的問題、如何延長(zhǎng)移植受者術(shù)后生存期的問題等?！拔磥碡i肝用于人體的臨床應(yīng)用應(yīng)該也不會(huì)太遠(yuǎn)，最先開展的方式可能是輔助肝移植或者豬肝體外灌注，因?yàn)檫@樣的安全性會(huì)更高一些?！?/p>

一切待時(shí)間驗(yàn)證

近幾年來，豬-人器官移植的臨床試驗(yàn)為這一技術(shù)的最終應(yīng)用提供了鼓舞人心的初步結(jié)果，對(duì)某些焦急等待同種器官移植的患者帶來了新希望，但最終是否真正成功尚無(wú)法完全預(yù)測(cè)。

首個(gè)挑戰(zhàn)還是免疫排斥問題。即使同種移植，免疫排斥也是造成失敗的最重要原因，當(dāng)然隨著對(duì)免疫系統(tǒng)作用機(jī)制的理解和免疫抑制劑的應(yīng)用，這一問題已得到較好解決。而對(duì)于豬-人器官移植，免疫排斥問題則更為棘手，目前借助基因編輯技術(shù)，一方面去掉部分豬基因，另一方面增添部分人基因，從而最大程度減少免疫排斥反應(yīng)的發(fā)生，但最終達(dá)到何種程度尚不得而知。對(duì)免疫排斥問題，張玄醫(yī)生也向《返樸》證實(shí)，異種器官移植采用的免疫抑制劑的種類更多，有些是異種移植特有的免疫抑制劑，在同種移植中很少用，而同樣的免疫抑制劑使用劑量也會(huì)比同種移植高一些，也是為了更好地控制排斥反應(yīng)。

第二個(gè)是兼容性問題。豬、人有別，豬器官能否完美代替人器官執(zhí)行生理功能也是需要判定的問題，如果超負(fù)荷工作勢(shì)必也會(huì)縮短器官壽命，而使臨床效果不理想。

最后是性價(jià)比問題。移植手術(shù)的有效性問題的判斷標(biāo)準(zhǔn)如果從之前已有的心臟和腎臟移植效果來看，延長(zhǎng)幾個(gè)月的生存期對(duì)于絕望中的患者而言也意義重大，值得嘗試。與此對(duì)應(yīng)的則是價(jià)格問題（目前試驗(yàn)尚不存在），從目前看手術(shù)費(fèi)用會(huì)較為高昂，如供體基因編輯豬的費(fèi)用，手術(shù)過程較人器官移植難度、免疫抑制劑使用等都會(huì)推高價(jià)格（當(dāng)然如能獲批得大規(guī)模臨床應(yīng)用，相關(guān)費(fèi)用會(huì)顯著下降）。不過假如生存期延長(zhǎng)數(shù)月亦或多年，是否應(yīng)該使用此技術(shù)也非常值得考慮。這里有個(gè)綜合判斷和技術(shù)定位問題，不能完全對(duì)標(biāo)同種移植，效果如能達(dá)到部分預(yù)期，就無(wú)疑是一個(gè)較為理想的治療方案。

整體而言，豬-人異種器官移植的進(jìn)程在積極推進(jìn)中，這項(xiàng)事業(yè)的發(fā)展動(dòng)力主要源于這一方案有望解決器官短缺的現(xiàn)實(shí)難題，造福人類，并且目前看來是補(bǔ)充（亦或部分替代）人-人同種器官移植最有希望的方案，特別是許多曾經(jīng)看起來難以逾越的困難隨著技術(shù)進(jìn)步也實(shí)現(xiàn)了部分解決，幾例臨床試驗(yàn)的成功實(shí)施也為研究人員帶來巨大信心，這些無(wú)疑都成為推動(dòng)技術(shù)進(jìn)一步發(fā)展的強(qiáng)大動(dòng)力。

當(dāng)我們問及西京醫(yī)院是否正著手準(zhǔn)備開展應(yīng)用到需要肝移植的患者的研究，張玄表示“有計(jì)劃，具體時(shí)間沒有確定?！?/p>

無(wú)論如何，有努力就有希望，就有取得突破的可能。但同時(shí)，我們也要認(rèn)識(shí)到生命的復(fù)雜性，豬-人異種器官移植時(shí)代是否已經(jīng)到來，筆者認(rèn)為現(xiàn)在下結(jié)論為時(shí)尚早，因?yàn)槟壳皠傞_始進(jìn)入正式臨床試驗(yàn)階段，最終還依賴于整體效果的全面評(píng)估。

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