《自然》重磅：癌癥免疫療法“失靈”的真相！

在癌癥治療領(lǐng)域，免疫療法曾帶來革命性的希望，但腫瘤細(xì)胞通過多種機(jī)制狡猾地逃避免疫系統(tǒng)的監(jiān)視和清除，限制了其效果。這一腫瘤免疫逃逸過程涉及復(fù)雜的分子和信號(hào)通路，其中代謝因素扮演著重要角色。

**電壓依賴性陰離子通道2（**VDAC2）通常位于線粒體膜上，參與細(xì)胞的能量代謝和凋亡過程。**近期，Nature上的一篇研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤細(xì)胞可以通過改變VDAC2的功能或表達(dá)水平來干擾正常的免疫反應(yīng)，從而逃避免疫細(xì)胞的攻擊。**同時(shí)發(fā)現(xiàn)了敲除靶向VDAC2能夠增強(qiáng)免疫療法的療效，為癌癥治療開辟新的途徑。

研究過程：多角度、多層次的深入探索

研究先是利用CRISPR-Cas9基因編輯技術(shù)（一種革命性的分子生物學(xué)工具，用于精確地修改DNA序列），對(duì)腫瘤細(xì)胞進(jìn)行了精確的基因敲除和敲入操作，以探究VDAC2在腫瘤免疫逃逸中的功能。通過對(duì)比分析VDAC2缺失和正常表達(dá)的腫瘤細(xì)胞在免疫壓力下的生存情況，以期揭示VDAC2在腫瘤免疫逃逸中的關(guān)鍵作用。

此外，研究還結(jié)合了體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)和體內(nèi)動(dòng)物模型，對(duì)VDAC2的功能進(jìn)行了全面評(píng)估。在體外實(shí)驗(yàn)中，研究通過共培養(yǎng)系統(tǒng)模擬了腫瘤細(xì)胞與免疫細(xì)胞的相互作用，觀察了VDAC2缺失對(duì)腫瘤細(xì)胞免疫逃逸能力的影響；在體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中，研究利用小鼠模型進(jìn)行了腫瘤移植和免疫治療實(shí)驗(yàn)，以進(jìn)一步驗(yàn)證VDAC2作為治療靶點(diǎn)的潛在價(jià)值。

在分子層面，研究深入分析了VDAC2缺失對(duì)腫瘤細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路的影響。通過蛋白質(zhì)印跡（一種檢測(cè)樣品中特定蛋白質(zhì)的技術(shù)）、聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（一種在體外擴(kuò)增特定DNA片段的技術(shù)）等分子生物學(xué)技術(shù)，研究人員檢測(cè)了相關(guān)蛋白和基因的表達(dá)變化，揭示了VDAC2缺失如何影響腫瘤細(xì)胞的代謝和凋亡途徑。

研究發(fā)現(xiàn)：VDAC2——腫瘤免疫逃逸的關(guān)鍵角色

研究發(fā)現(xiàn)VDAC2缺失顯著增強(qiáng)了腫瘤細(xì)胞對(duì)免疫療法的敏感性。在體外共培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)中，VDAC2缺失的腫瘤細(xì)胞更容易被免疫細(xì)胞識(shí)別和殺傷；在體內(nèi)動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)中，**VDAC2缺失的腫瘤生長速度明顯減慢，**且對(duì)免疫檢查點(diǎn)阻斷療法的反應(yīng)更佳。

進(jìn)一步的研究表明，VDAC2缺失通過多種機(jī)制影響了腫瘤細(xì)胞的免疫逃逸能力。一方面，VDAC2缺失導(dǎo)致了腫瘤細(xì)胞內(nèi)代謝紊亂，降低了其生存能力；另一方面，VDAC2缺失增強(qiáng)了腫瘤細(xì)胞對(duì)干擾素等免疫因子的敏感性，促進(jìn)了免疫細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷。此外，研究還發(fā)現(xiàn)VDAC2缺失能夠激活腫瘤細(xì)胞內(nèi)的凋亡途徑，進(jìn)一步增強(qiáng)了免疫療法的療效。

在分子層面，研究揭示了VDAC2缺失對(duì)腫瘤細(xì)胞內(nèi)多條信號(hào)通路的影響。例如，VDAC2缺失導(dǎo)致了線粒體功能障礙，增加了細(xì)胞色素c的釋放，從而激活了凋亡途徑。同時(shí)，VDAC2缺失還影響了STING信號(hào)通路（人體內(nèi)一種重要的免疫信號(hào)通路），增強(qiáng)了腫瘤細(xì)胞對(duì)干擾素的反應(yīng)性。這些效應(yīng)共同作用，可能為癌癥治療提供新的策略或靶點(diǎn)。

未來展望：VDAC2——癌癥治療的新希望

研究證實(shí)VDAC2在腫瘤免疫逃逸中起關(guān)鍵作用，成為癌癥治療的新靶點(diǎn)。研究人員表示將致力于優(yōu)化VDAC2靶向藥物，通過篩選、改造現(xiàn)有藥物或設(shè)計(jì)新型抑制劑，提高療效和安全性。同時(shí)，探索VDAC2靶向藥物與免疫檢查點(diǎn)阻斷劑、化療、放療等聯(lián)合應(yīng)用，以期實(shí)現(xiàn)更佳治療效果。不僅如此，VDAC2在感染、炎癥和自身免疫性疾病中的潛在應(yīng)用也將被深入探討，為更多患者提供新治療選擇。

總之，VDAC2的發(fā)現(xiàn)為癌癥治療帶來了新的希望和挑戰(zhàn)。相信不久的將來，VDAC2靶向治療將成為癌癥治療領(lǐng)域的新星，為人類戰(zhàn)勝癌癥貢獻(xiàn)力量，帶來更美好的未來。

參考文獻(xiàn)：Sujing Yuan，Renqiang Sun，et al.VDAC2 loss elicits tumour destruction and inflammation forcancer therapy[J].Nature（2025）.