新進(jìn)展！我國(guó)科學(xué)家改造的病毒，能精準(zhǔn)、有效殺死癌細(xì)胞！

提起病毒，大多數(shù)人的第一反應(yīng)都是疾病、感染、災(zāi)難，比如流感、艾滋、乙肝，它們讓人類付出沉重的代價(jià)。也有人疑惑過，難道就沒有對(duì)人類有益的病毒嗎？

還真有，有些病毒，可以拿來抗癌！

科學(xué)正在創(chuàng)造對(duì)人類有益的溶瘤病毒，包括篩選天然的或者通過基因工程改造的病毒，這些病毒能夠選擇性地在腫瘤組織內(nèi)復(fù)制，進(jìn)而感染、殺傷腫瘤細(xì)胞，而對(duì)正常細(xì)胞沒有影響或者影響很小。

最近我國(guó)趙永祥團(tuán)隊(duì)就在這個(gè)領(lǐng)域取得了令人矚目的研究進(jìn)展，他們改造的新城疫病毒（NDV），能通過精準(zhǔn)的超急性排斥反應(yīng)機(jī)制有效殺傷癌細(xì)胞，讓溶瘤病毒進(jìn)入了“超急性免疫”時(shí)代。下面咱們就簡(jiǎn)單聊聊溶瘤病毒是怎么對(duì)抗癌癥的。

圖片截自期刊網(wǎng)站

溶瘤病毒是什么？

病毒能裂解癌細(xì)胞？

癌細(xì)胞之所以難纏，主要是因?yàn)樗鼈儾粌H瘋狂生長(zhǎng)，還能欺騙免疫系統(tǒng)，讓身體把它們當(dāng)成“自己人”，放任它們壯大。而溶瘤病毒，就像是一支專門針對(duì)癌細(xì)胞的特種部隊(duì)，能夠滲透進(jìn)癌細(xì)胞，在內(nèi)部“引爆”，讓癌細(xì)胞在一片混亂中自行瓦解，或者破除它們的偽裝，激活免疫系統(tǒng)，讓身體重新識(shí)別并攻擊癌細(xì)胞。

現(xiàn)在常用的有 8 種溶瘤病毒，它們都有各自的優(yōu)勢(shì)和劣勢(shì)：

來自參考資料[2]

從理論上講，溶瘤免疫療法的主要優(yōu)勢(shì)在于，溶瘤病毒可以設(shè)計(jì)為靶向特定腫瘤細(xì)胞，基本不會(huì)損害健康細(xì)胞；因此相比傳統(tǒng)的手術(shù)、放療、化療，可以明顯減少全身副作用。

因此，這也是一個(gè)熱門研究領(lǐng)域，截至 2023 年 8 月 25 日，已有 227 項(xiàng)溶瘤病毒相關(guān)的臨床試驗(yàn)登記，其中 8 項(xiàng)進(jìn)入 III 期臨床試驗(yàn)，主要針對(duì)黑色素瘤、膀胱癌、頭頸癌、肝癌、卵巢癌等。

目前，全球已有 4 款溶瘤病毒療法上市，不過，這些方法依然面臨“瘤內(nèi)注射為主而無法針對(duì)廣泛轉(zhuǎn)移性癌癥”以及“病毒會(huì)被人體免疫清除”等難題，而這些，正是這項(xiàng)研究突破的關(guān)鍵。

來自參考資料[3]

中國(guó)的突破：

超急性排斥反應(yīng)，讓溶瘤病毒更強(qiáng)！

面對(duì)現(xiàn)有溶瘤病毒療法的困境，如何讓溶瘤病毒發(fā)揮更大的作用？中國(guó)科學(xué)家趙永祥團(tuán)隊(duì)給出了一個(gè)大膽的答案——借助人體的超急性免疫反應(yīng)，讓溶瘤病毒殺傷力倍增！

首先，他們選中了新城疫病毒（NDV），這種病毒在感染正常細(xì)胞后會(huì)被I型干擾素通路快速識(shí)別并抑制復(fù)制，因此不容易傷害到正常細(xì)胞。但是癌細(xì)胞喪失了這種功能，因此這些病毒能夠在癌細(xì)胞內(nèi)復(fù)制。

除此之外，趙永祥團(tuán)隊(duì)還做了一項(xiàng)關(guān)鍵創(chuàng)新，他們?cè)?NDV 中植入了一種來自豬的 α1,3GT 基因，這樣，病毒感染癌細(xì)胞后，能在其表面生成一種特殊抗原——α-Gal。這看似微小的改動(dòng)，卻觸發(fā)了人體的一種極端免疫反應(yīng)：超急性排斥反應(yīng)。

簡(jiǎn)單來說，人類體內(nèi)天然攜帶著大量專門針對(duì) α-Gal 的抗體，一旦發(fā)現(xiàn)這種“外來分子”，免疫系統(tǒng)會(huì)立刻全力出擊。趙永祥團(tuán)隊(duì)正是利用這一特性，讓偽裝成“自己人”的癌細(xì)胞，一下子變成了免疫系統(tǒng)的“頭號(hào)通緝犯”。

當(dāng) NDV-GT（帶有 α1,3GT 基因的新城疫病毒）感染癌細(xì)胞后，這些被“標(biāo)記”的癌細(xì)胞很快引發(fā)免疫風(fēng)暴，導(dǎo)致局部血管堵塞、癌細(xì)胞大規(guī)模死亡，同時(shí)激活全身的抗癌免疫應(yīng)答。這意味著，不僅原發(fā)腫瘤會(huì)被清除，遠(yuǎn)處的癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移灶也難逃追殺。

在猴子肝癌模型實(shí)驗(yàn)中，這種溶瘤病毒成功讓腫瘤在 3 個(gè)月內(nèi)完全消失，且沒有嚴(yán)重副作用。

彩超顯示 NDV-GT 治療后猴子腫瘤消退甚至消失

隨后，在納入 20 例癌癥晚期患者的I期臨床試驗(yàn)中，90%病情得到控制，部分患者的腫瘤甚至顯著縮小或完全消退。比如一位晚期卵巢癌伴廣泛腹膜轉(zhuǎn)移的患者（P2）在接受 NDV-GT 治療后腫瘤明顯縮小，達(dá)到了部分緩解，并將這種緩解維持了長(zhǎng)達(dá) 12 個(gè)月。

這一突破證明，溶瘤病毒不僅可以成為癌癥治療的利器，還能通過免疫系統(tǒng)的“二次放大”機(jī)制，提高療效，讓癌癥患者真正受益。需特別提醒注意，盡管 NDV-GT 療法顯示可喜的潛力，但由于試驗(yàn)的樣本量較小且缺乏對(duì)照組，其療效需要更大樣本的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來進(jìn)一步評(píng)估和驗(yàn)證。

溶瘤病毒真的安全嗎？

會(huì)不會(huì)有副作用？

溶瘤病毒能精準(zhǔn)攻擊癌細(xì)胞，但畢竟它是一種活病毒，安全性仍然是患者最關(guān)心的問題。它會(huì)不會(huì)感染健康細(xì)胞？會(huì)不會(huì)引發(fā)過強(qiáng)的免疫反應(yīng)？副作用是否可控？這些問題，科學(xué)家已經(jīng)通過研究進(jìn)行了探索。

首先，溶瘤病毒幾乎不會(huì)誤傷健康細(xì)胞。癌細(xì)胞的抗病毒能力較弱，而健康細(xì)胞則能有效清除病毒，因此溶瘤病毒基本上只在癌細(xì)胞內(nèi)復(fù)制。廣西醫(yī)科大學(xué)趙永祥團(tuán)隊(duì)的研究更進(jìn)一步，他們?cè)谛鲁且卟《荆∟DV）中植入 α1,3GT 基因，觸發(fā)超急性免疫反應(yīng)，使免疫系統(tǒng)精準(zhǔn)識(shí)別并清除癌細(xì)胞，而健康細(xì)胞幾乎不受影響。

其次，現(xiàn)有溶瘤病毒療法通常不會(huì)引發(fā)不可控的免疫反應(yīng)。目前已獲批的溶瘤病毒療法 T-VEC 和 H101 顯示，可能會(huì)引發(fā)局部的免疫炎癥反應(yīng)，表現(xiàn)為輕度發(fā)熱、乏力、局部紅腫，通常在 24~48 小時(shí)內(nèi)緩解。廣西醫(yī)科大學(xué)的 NDV-GT 病毒通過增強(qiáng)局部免疫攻擊，提高了抗癌效果，同時(shí)避免了全身性炎癥的風(fēng)險(xiǎn)。雖然目前的研究和臨床試驗(yàn)未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重副作用，但在未來擴(kuò)大規(guī)模臨床試驗(yàn)和實(shí)際應(yīng)用中，還是要密切關(guān)注可能出現(xiàn)的罕見但嚴(yán)重的不良反應(yīng)，以及病毒對(duì)免疫系統(tǒng)長(zhǎng)期影響等方面的問題。

再者，溶瘤病毒不會(huì)在人群中傳播。溶瘤病毒在設(shè)計(jì)時(shí)已去除擴(kuò)散能力，研究表明，接受治療的患者不會(huì)將病毒傳播給他人。臨床試驗(yàn)中，未發(fā)現(xiàn)醫(yī)護(hù)人員或家屬因接觸患者而感染 NDV-GT 病毒的案例。盡管如此，在實(shí)際應(yīng)用中，仍要注意嚴(yán)格遵循相關(guān)的生物安全規(guī)范和操作流程，以確保病毒不會(huì)意外傳播。

副作用方面，現(xiàn)有研究表明溶瘤病毒療法總體可耐受，主要表現(xiàn)為短暫的“流感樣癥狀”和局部注射反應(yīng)。在廣西醫(yī)科大學(xué)的臨床試驗(yàn)中，20 名晚期癌癥患者接受 NDV-GT 病毒治療，90%病情得到控制，未出現(xiàn)嚴(yán)重副作用。

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未來，科學(xué)家們將進(jìn)一步優(yōu)化病毒精準(zhǔn)調(diào)控技術(shù)，確保其只在癌細(xì)胞中激活，并探索個(gè)性化劑量調(diào)整，進(jìn)一步降低副作用。溶瘤病毒療法正在變得更安全、更高效，也讓癌癥患者看到了新的希望。

最后需要特別強(qiáng)調(diào)指出的是，目前除了前文表格中提到的已經(jīng)批準(zhǔn)上市的溶瘤病毒療法以外，其他的溶瘤病毒療法（包括 NDV-GT 療法）仍然處于試驗(yàn)階段，其確切的治療效果以及長(zhǎng)期影響還沒有得到嚴(yán)格驗(yàn)證，無論是醫(yī)生還是患者都需要謹(jǐn)慎對(duì)待。

參考文獻(xiàn)

[1]Zhong L, Gan L, Wang B, et al. Hyperacute rejection-engineered oncolytic virus for interventional clinical trial in refractory cancer patients. Cell. 2025;188(4):1119-1136.e23.

[2]Reddy R, Yan SC, Hasanpour Segherlou Z, et al. Oncolytic viral therapy: a review and promising future directions. J Neurosurg. 2023;140(2):319-327.

[3]Shalhout SZ, Miller DM, Emerick KS, et al. Therapy with oncolytic viruses: progress and challenges. Nat Rev Clin Oncol. 2023;20(3):160-177.

策劃制作

作者丨蔣永源 第三軍醫(yī)大學(xué)內(nèi)科碩士

審核丨潘戰(zhàn)和 廈門大學(xué)附屬中山醫(yī)院腫瘤內(nèi)科主任醫(yī)師 碩士生導(dǎo)師

策劃丨丁崝

責(zé)編丨丁崝

審校丨徐來 林林