溶瘤病毒療法打開晚期肝癌治療新局面

肝細胞癌是全球范圍內預后較差的惡性腫瘤之一，治療后易復發(fā)，患者的5年生存率僅為18%左右。晚期肝癌的治療尤為棘手，盡管靶向治療和免疫治療取得了一定進展，但多輪治療后的耐藥問題突出，導致許多患者面臨治療選擇有限、預后不佳的困境。開發(fā)全新的治療策略，成為臨床亟待解決的難題。

溶瘤病毒的作用機制（浙大供圖）

浙江大學醫(yī)學院附屬第一醫(yī)院肝膽胰外科梁廷波教授團隊基于前期在肝癌免疫耐藥機制方面的研究積累，與合作團隊成功研發(fā)出全球首個第三代溶瘤病毒VG161，突破耐藥瓶頸，在復發(fā)難治性肝癌治療中取得了突破性的療效。相關成果論文3月20日發(fā)表在《自然》雜志。

破解“無藥可醫(yī)”的困局

經過免疫藥物、靶向藥物等多輪藥物治療，肝癌細胞容易產生耐藥性。耐藥性不僅使癌細胞掙脫藥物的“束縛”，重獲生長動力，導致病患的肝功能進一步衰竭，還可能引發(fā)腹水、黃疸、肝性腦病等嚴重并發(fā)癥，極大地影響患者的生存期和生活質量。

“肝癌的標準治療方案只有一線和二線，三線治療尚無標準方案，這意味著一旦患者對現(xiàn)有藥物產生耐藥性，就可能陷入‘無藥可醫(yī)’的困境。”梁廷波介紹，這就急需一種新型機制的藥物來對抗肝癌。

溶瘤病毒是一類用于免疫療法的“抗癌特工”。作為抗癌屆的“新星”，經過基因修飾安裝上癌細胞“定向GPS”，再接入一些外源性“助手”，它就可以選擇性地感染并殺死腫瘤細胞而不損傷正常細胞，同時激活機體免疫系統(tǒng)，使得這些病毒產生全身性的抗腫瘤效應。

“溶瘤病毒可攜帶并表達豐富的外源性基因，通過增強免疫活化，抑制免疫逃逸，從而殺滅更多的癌細胞。”浙江大學醫(yī)學院附屬第一醫(yī)院沈藝南介紹，受此啟發(fā)，團隊開始挖掘溶瘤病毒在肝癌治療中的巨大潛力。

肝癌治療的新希望

多年以來，梁廷波團隊致力于搭建并逐步擴大溶瘤病毒創(chuàng)新轉化平臺，整合研究與臨床資源，推動溶瘤病毒的基礎科研、藥物研發(fā)和臨床轉化。

經過十余年的研究，針對復發(fā)難治性肝癌，團隊首次將溶瘤病毒療法應用于三線肝癌患者的治療，設計開發(fā)了一種攜帶多免疫刺激因子的新型溶瘤病毒VG161，并取得了極佳的療效。

該病毒通過表達IL-12和IL-15，有效激活機體的獲得性免疫和固有免疫反應，同時表達免疫檢查點阻斷肽，不僅激活了系統(tǒng)性抗腫瘤免疫，還逆轉了腫瘤的免疫逃逸機制，并被國家藥監(jiān)局認定為“突破性療法”。

“目前以表達多個免疫刺激因子為特點的新一代溶瘤病毒正不斷涌現(xiàn)，有可能成為繼免疫檢查點抑制劑藥物之后的另一重大突破，而VG161就是其中代表?！绷和⒉ㄕf，腫瘤免疫療法是癌癥治療的第三次“革命”，溶瘤病毒作為腫瘤免疫療法的重要方向之一，對正常組織影響小，對晚期腫瘤仍有效，理論上可防復發(fā)，患者有望獲得最終治愈。

研究結果顯示，VG161作為三線藥物治療肝癌的客觀緩解率（ORR）達到17.65%，總生存期（OS）達到9.4個月，整體療效與標準二線治療方案相當，實現(xiàn)了重要的突破。

“三明治療法”

臨床上約90%的肝癌是由慢性乙肝發(fā)展而來，大部分患者需要長期口服抗乙肝病毒藥物。而抗乙肝病毒藥物是否會影響溶瘤病毒的療效，是患者和臨床醫(yī)生共同關心的問題。

通過體內、外實驗，團隊證實了口服抗乙肝病毒藥物不影響VG161的復制和療效?！斑@個結果打消了一直以來深埋于患者和醫(yī)生心中的疑慮?！鄙蛩嚹险f。

令人欣喜的是，團隊發(fā)現(xiàn)在入組前接受免疫治療超過3個月的患者在接受VG161 治療后，中位總生存期從原來的9.4個月，顯著延長到了17.3個月。

而患者出組后繼續(xù)使用原來已經耐藥的標準系統(tǒng)治療方案，生存時間居然進一步延長。這不僅提示VG161可能在一定程度上逆轉了肝癌耐藥，還為肝癌的治療帶來了全新的“三明治療法”，即系統(tǒng)治療—VG161—系統(tǒng)治療，VG161就是這個其中的關鍵“夾心”。

梁廷波認為，這項研究為克服腫瘤耐藥性開辟了全新的路徑，展現(xiàn)了溶瘤病毒在腫瘤免疫治療中的巨大潛力，未來有望為更多晚期癌癥患者帶去希望。