大道至簡VS多者異也，物理有機(jī)化學(xué)通往何處？

馮·諾依曼曾說：“四個參數(shù)就能擬合出一頭大象，五個參數(shù)就能讓大象的鼻子動起來！”這話意在批評對數(shù)據(jù)的盲目擬合，強(qiáng)調(diào)物理圖像的重要性。而另一方面，AI憑借海量參數(shù)在科學(xué)領(lǐng)域大顯身手，大規(guī)模計算有望產(chǎn)生遠(yuǎn)超經(jīng)驗范式的理論歸納能力。是追求化繁為簡，還是承認(rèn)多者異也？這兩種截然相反的研究思路，恰好貫穿了物理有機(jī)化學(xué)近百年的歷程。

繪圖：青騎士

撰文 | 鄭超（中國科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所研究員）

前情提要：在上篇文章《一場勉強(qiáng)通過的答辯，讓化學(xué)翻過“最黑暗的篇章”》中，從威廉米到范特霍夫和阿倫尼烏斯，物理化學(xué)家經(jīng)過近半個世紀(jì)的探索，終于在化學(xué)動力學(xué)的迷宮中找到了一條路線圖，開創(chuàng)了利用物理圖像支撐數(shù)學(xué)方程、研究化學(xué)反應(yīng)的范式?；瘜W(xué)反應(yīng)是復(fù)雜的，那么描述化學(xué)反應(yīng)的數(shù)學(xué)方程應(yīng)該具有怎樣的形式呢？

化繁為簡：線性自由能關(guān)系

阿倫尼烏斯公式給出了溫度對反應(yīng)速率常數(shù)的影響規(guī)律，是化學(xué)動力學(xué)發(fā)展史上的一座里程碑。然而溫度終究只是影響化學(xué)反應(yīng)的外部因素，想細(xì)致刻畫和深入理解化學(xué)反應(yīng)，特別是紛繁復(fù)雜的有機(jī)反應(yīng)的動力學(xué)特征，還是要從物質(zhì)的微觀結(jié)構(gòu)和反應(yīng)進(jìn)程的細(xì)節(jié)等內(nèi)因著手。化學(xué)反應(yīng)是由原子外層電子的重新排布引起的，而電子的運(yùn)動遵循量子力學(xué)。雖然量子力學(xué)的理論大廈已經(jīng)在20世紀(jì)20年代建立起來，但是化學(xué)反應(yīng)的復(fù)雜性給它的應(yīng)用造成了巨大的障礙。正如量子力學(xué)奠基人之一狄拉克（P. A. M. Dirac）所言：全部化學(xué)所包含的數(shù)學(xué)規(guī)律已經(jīng)完全清楚，困難只是在于應(yīng)用這些規(guī)律所得出的方程無法求解。以英國人英戈爾德（C. K. Ingold）和魯賓遜（R. Robinson）為代表的有機(jī)化學(xué)家沒有“束手待斃”。他們吸收了量子力學(xué)中關(guān)于原子共享外層電子形成化學(xué)鍵的基本思想，在20世紀(jì)30年代構(gòu)建出一種定性理論，用點、線和箭頭組成的“圖案”描述有機(jī)反應(yīng)中的電子轉(zhuǎn)移；同時與有機(jī)化學(xué)的傳統(tǒng)觀念相銜接，用諸如誘導(dǎo)效應(yīng)、共軛效應(yīng)和位阻效應(yīng)等形象的語言，概括有機(jī)分子結(jié)構(gòu)對于反應(yīng)活性和選擇性的影響。“運(yùn)用之妙，存乎一心”。盡管對初學(xué)者而言，理解并接受這套形式邏輯可能頗費(fèi)躊躇，但是在有機(jī)化學(xué)“武林高手”眼中，以此為基礎(chǔ)演繹出的“反應(yīng)機(jī)理（reaction mechanism）”足以在紙面上解讀一切有機(jī)反應(yīng)。

L. P. Hammett (1894~1987)

然而，依靠形象化語言定義的概念往往是含混模糊的。無論是誘導(dǎo)效應(yīng)、共軛效應(yīng)，還是位阻效應(yīng)，它們的物理本質(zhì)都是電磁相互作用。在分子世界中劃分出林林總總“效應(yīng)”的依據(jù)和目的，只是為了方便人類化學(xué)家的理解和使用。能否找到一條途徑，把模糊但是對人類友好的概念定量化，用遠(yuǎn)比量子力學(xué)簡單的數(shù)學(xué)方程來關(guān)聯(lián)分子結(jié)構(gòu)和反應(yīng)性質(zhì)呢？幾乎與英戈爾德和魯賓遜的工作同時，在大西洋對岸，美國哥倫比亞大學(xué)的哈米特（L. P. Hammett）展示了一種化繁為簡的可能性。他通過巧妙的理論設(shè)計將相互糾纏的復(fù)雜影響因素解耦，僅用一元線性函數(shù)就解決了一系列典型有機(jī)反應(yīng)的動力學(xué)問題！

哈米特是一位少有的關(guān)心有機(jī)化學(xué)問題的物理化學(xué)家，他最重要的貢獻(xiàn)就是聯(lián)通這兩門差異極大的化學(xué)二級學(xué)科。1940年哈米特出版了《物理有機(jī)化學(xué)：反應(yīng)速率、平衡和機(jī)理》，開啟了這個新興領(lǐng)域的研究熱潮。哈米特發(fā)明了一種酸度函數(shù)，用來表征普通pH值無法衡量的濃酸溶液的酸性強(qiáng)弱。哈米特酸度函數(shù)的基礎(chǔ)是一組含有不同取代基的苯胺分

不同取代基的苯甲酸的電離過程：

(16)

(16)式中左右兩側(cè)分別是引入取代基X所造成的化學(xué)反應(yīng)r的活化吉布斯自由能的變化，和化學(xué)平衡a的反應(yīng)吉布斯自由能的變化。這便是物理有機(jī)化學(xué)的一條重要法則——線性自由能關(guān)系。它預(yù)言（在一些情況下）原料分子的結(jié)構(gòu)變化，如引入取代基X，對于化學(xué)反應(yīng)熱力學(xué)（平衡）和動力學(xué)（速率）的影響是成比例的。哈米特方程是線性自由能關(guān)系最重要的實例。

線性自由能關(guān)系不是能夠從第一性原理導(dǎo)出的嚴(yán)格結(jié)論，而是一條經(jīng)驗規(guī)則。盡管如此，它仍然具有十分重要的意義。正如哈米特本人所指出的：線性自由能關(guān)系的存在帶來一個令人欣慰的事實——即便無法找到理論依據(jù)來說明化學(xué)反應(yīng)的簡單性，也不必因此認(rèn)為化學(xué)反應(yīng)是無可救藥的復(fù)雜（hopelessly complicated）。雖然化學(xué)家們通常愿意通過“熵焓互補(bǔ)”等化學(xué)圖像來解釋線性自由能關(guān)系，但是這種線性關(guān)系背后有更加本質(zhì)的數(shù)學(xué)內(nèi)涵。假定反應(yīng)活性fr是由取代基性質(zhì)σ唯一決定的函數(shù)，那么只要這個函數(shù)關(guān)系不是“無可救藥的

圖3. Hammett測定的常見取代基的σ參數(shù)（左）、部分有機(jī)反應(yīng)的ρ值（中）以及第一幅線性自由能關(guān)系圖（右）。圖片來源：J. Am. Chem. Soc. 1937, 59, 96.

因此，如果某種線性自由能關(guān)系對一類有機(jī)反應(yīng)成立，則意味著在該類反應(yīng)中存在一定的取代基性質(zhì)，對反應(yīng)動力學(xué)起著確定性作用。對于哈米特的σ參數(shù)而言，它所刻畫的取代基性質(zhì)，大體上可以理解為誘導(dǎo)效應(yīng)與一部分共軛效應(yīng)的加和。哈米特在建立σ參數(shù)的過程中沒有考慮苯甲酸鄰位（o）的取代基，正是因為他意識到，鄰位取代基的位阻效應(yīng)對苯甲酸的電離平衡有不可忽視的影響。把它們排除在外，也就拆分了位阻效應(yīng)與誘導(dǎo)/共軛效應(yīng)，達(dá)成了用最簡單的一元線性函數(shù)描述反應(yīng)速率常數(shù)變化規(guī)律的目的。

哈米特的開創(chuàng)性工作引領(lǐng)了將有機(jī)化學(xué)參數(shù)化、定量化的第一波歷史潮流。他的追隨者們提出了種類繁多的取代基參數(shù)，有的專門刻畫取代基的位阻效應(yīng)或者共軛效應(yīng)，有的專門面向某種特定反應(yīng)類型，還有的專門用于描述溶劑的性質(zhì)……這些取代基參數(shù)為有機(jī)反應(yīng)的機(jī)理研究提供了嶄新的工具。有了它們，有機(jī)化學(xué)家就能夠使用動力學(xué)實驗（通常是測定一系列相似反應(yīng)的速率常數(shù)之比）彌補(bǔ)譜學(xué)表征手段的不足。透過哈米特方程中ρ值的正負(fù)和大小，能夠窺探反應(yīng)中難以分離鑒定的瞬態(tài)中間體的結(jié)構(gòu)特征。例如著名的“非經(jīng)典碳正離子”，最早就是由美國加州大學(xué)洛杉磯分校的溫斯坦（S. Winstein）等人，在2-降冰片基苯磺酸酯的溶劑解反應(yīng)的動力學(xué)實驗中觀察到反常結(jié)果，從中推斷出來的。以哈米特方程為代表的線性自由能關(guān)系，在今天仍是有機(jī)化學(xué)專業(yè)高年級本科生和研究生課程的必修內(nèi)容。對于整日在通風(fēng)櫥前“搬磚”的有機(jī)化學(xué)研究生來說，如果你能親手測出一條類似圖3的哈米特圖（Hammett plot），那一定是一個令人愉悅的美好時刻！

在線性自由能關(guān)系這一研究領(lǐng)域，中國科學(xué)家也做出了杰出的貢獻(xiàn)。中國科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所蔣錫夔先生領(lǐng)導(dǎo)的物理有機(jī)化學(xué)研究團(tuán)隊，于20世紀(jì)80年代至90年代在國際上

計國楨先生姓氏拼音的縮寫）。自由基是有機(jī)反應(yīng)中的一類常見中間體，和碳正離子、碳負(fù)離子、單線態(tài)卡賓等閉殼層中間體不同，自由基物種具有未成對電子，因此存在閉殼層物種不具備的自旋離域效應(yīng)。如何定量評價取代基性質(zhì)對自由基自旋離域效應(yīng)的影響，是物理有機(jī)化學(xué)與自由基化學(xué)交叉前沿的重要科學(xué)問題。蔣錫夔等人巧妙地使用雙參數(shù)線性自由能關(guān)系對此給出了答案。

蔣錫夔出身金陵名門，自幼接受了良好的教育。從上海圣約翰大學(xué)畢業(yè)后，他于1948年赴美留學(xué)，1952年獲得華盛頓大學(xué)博士學(xué)位。1955年蔣錫夔放棄美國企業(yè)的高薪職位，沖破重重阻撓回到新中國?；貒螅群笤谥袊茖W(xué)院化學(xué)研究所和上海有機(jī)化學(xué)研究所工作。在美國凱勞格公司（The M. W. Kellogg Company）工作期間，蔣錫夔發(fā)現(xiàn)三氟氯乙烯可以與三氧化硫反應(yīng)生成β-磺內(nèi)酯，推翻了多氟乙烯不能發(fā)生親電反應(yīng)的傳統(tǒng)認(rèn)知。這一反應(yīng)為后來一系列含氟功能分子的合成奠定了基礎(chǔ)。得益于在含氟烯烴化學(xué)領(lǐng)域的深厚積累，蔣錫夔在60年代領(lǐng)導(dǎo)了我國氟橡膠的研究工作，制備了多種氟橡膠產(chǎn)品，打破了西方國家對這一關(guān)鍵軍用物資的封鎖，為我國的國防工業(yè)做出了貢獻(xiàn)。在氟橡膠的研制過程中，蔣錫夔發(fā)現(xiàn)三氟苯乙烯在加熱條件下會發(fā)生二聚反應(yīng)，生成二苯基六氟環(huán)丁烷，并且反應(yīng)經(jīng)歷了1,4-雙自由基中間體。蔣錫夔從這個源自應(yīng)用研究的發(fā)現(xiàn)出發(fā)，依靠敏銳的學(xué)術(shù)洞察力和堅持不懈的努力，做出了國際公認(rèn)的基礎(chǔ)研究成果。

圖4. （左）蔣錫夔先生關(guān)于自由基自旋離域參數(shù)σ?JJ的第一篇論文；（右）蔣錫夔先生（右二）和助手們討論工作，右一為計國楨先生。圖片來源：《化學(xué)學(xué)報》，1984年，第42卷第6期，599頁（左）；參考文獻(xiàn)29（右）

長期以來，學(xué)術(shù)界對于如何區(qū)分極性效應(yīng)和自旋離域效應(yīng)對自由基反應(yīng)活性的影響，一直存在爭議。文獻(xiàn)已報道的取代基參數(shù)都無法正確描述自旋離域效應(yīng)的貢獻(xiàn)。蔣錫夔意識到，三氟苯乙烯的二聚反應(yīng)是研究取代基性質(zhì)對自由基反應(yīng)活性影響規(guī)律的絕佳平臺。他提出了在同一個反應(yīng)體系中完全拆分極性效應(yīng)和自旋離域效應(yīng)的方法。首先記錄對位帶有

得到國際物理有機(jī)化學(xué)同行的廣泛認(rèn)可。2002年，蔣錫夔領(lǐng)銜的科研項目《物理有機(jī)化學(xué)前沿領(lǐng)域兩個重要方面——有機(jī)分子簇集和自由基化學(xué)的研究》榮獲國家自然科學(xué)獎一等獎。這是該獎項連續(xù)空缺四年后再度頒發(fā)，也是有機(jī)化學(xué)基礎(chǔ)理論研究成果首次問鼎國家最高科技獎勵。

多者異也：擁抱無形的方程

哈米特方程之所以在有機(jī)化學(xué)中被廣泛使用，不僅因為它的數(shù)學(xué)形式簡單，更在于它將復(fù)雜的反應(yīng)動力學(xué)問題歸因于符合化學(xué)思維的單一變量，為化學(xué)家理解和調(diào)控反應(yīng)活性提供了信心和依據(jù)。沿著這條思路，如果化學(xué)知識告訴我們，某類反應(yīng)的動力學(xué)行為受兩個獨(dú)立因素共同影響，那么建立雙參數(shù)回歸方程就是非常自然的選擇，正如我們在自由基自旋

(19)式中的下標(biāo)F/x/a/R分別代表場效應(yīng)、誘導(dǎo)效應(yīng)、極化效應(yīng)和共振效應(yīng)。但是，這種處理方式會讓我們陷入進(jìn)退兩難。因為增加參數(shù)必然會犧牲方程的化學(xué)圖像，降低模型的可解釋性（正如在阿倫尼烏斯公式確立之前，眾多k ~ T關(guān)系式所遇到的問題），同時又會帶來“過擬合”的風(fēng)險：即使最終結(jié)果在數(shù)值上非常準(zhǔn)確，也可能很難分辨所擬合的方程究竟是正確描述了科學(xué)規(guī)律，抑或僅僅記錄了有偏數(shù)據(jù)樣本造成的假象。

關(guān)于數(shù)值擬合，著名物理學(xué)家戴森（F. Dyson）晚年曾講過一個有趣的故事。1953年，戴森還是康奈爾大學(xué)一名年輕的理論物理學(xué)者。他利用贗標(biāo)量介子理論計算了質(zhì)子與介子的散射截面，結(jié)果與費(fèi)米（E. Fermi）的實驗數(shù)值非常吻合。戴森喜不自禁，連忙前往芝加哥，向這位前輩展示自己的結(jié)果。不料費(fèi)米幾乎沒看遞上來的手稿，他友好地請戴森坐下，平靜地說：“理論物理有兩種計算方法。一種是我更喜歡的：計算過程擁有清晰的物理圖像。另一種擁有精確且自洽的數(shù)學(xué)形式。而你的計算兩邊都不沾?！?/p>

戴森在錯愕之余還是壯著膽子問費(fèi)米，為什么贗標(biāo)量介子理論不是自洽的數(shù)學(xué)形式。得到解答后，絕望之下戴森又問，他的計算值和實驗值嚴(yán)絲合縫，這又怎么講？費(fèi)米反問：“你在計算中引入了多少個任意參數(shù)？”戴森回答說四個，費(fèi)米接著講了一句有名的話：“我的朋友馮?諾依曼（J. von Neumann）曾說，他用四個參數(shù)就能擬合出一頭大象，五個參數(shù)就能讓大象的鼻子動起來！”

戴森聽懂了言外之意，在結(jié)束這項工作后就改變了研究方向。后來他回憶：“短短幾分鐘，費(fèi)米禮貌而無情地摧毀了我和學(xué)生們埋首多年的研究計劃。要不是他，我們可能還要在歧路上徒勞徘徊數(shù)年?！迨旰蠡厥淄?，我們可以清楚看到費(fèi)米是對的。解釋強(qiáng)相互作用的關(guān)鍵發(fā)現(xiàn)是夸克。介子和質(zhì)子由夸克組成。在蓋爾曼（M. Gell-Mann）發(fā)現(xiàn)夸克之前，任何關(guān)于強(qiáng)相互作用的理論都不可能是充分的。費(fèi)米對夸克一無所知，在夸克發(fā)現(xiàn)前就已去世。但早在20世紀(jì)50年代，費(fèi)米已經(jīng)意識到當(dāng)時的介子理論缺少了關(guān)鍵拼圖。物理直覺告訴他，贗標(biāo)量介子理論不可能正確。因此正是費(fèi)米的直覺，而不是理論與實驗的不符，把我和我的學(xué)生從死胡同里救了出來。”

圖5. 2010年有人實現(xiàn)了用四個復(fù)參數(shù)擬合出大象的形象，用第五個復(fù)參數(shù)使大象的鼻子搖晃。圖片來源：Am. J. Phys. 2010, 78, 648.

也許是在模型的可解釋性和數(shù)值擬合的有效性兩方面都遇到了“瓶頸”，以線性自由能關(guān)系為基礎(chǔ)，將有機(jī)反應(yīng)動力學(xué)特性參數(shù)化、定量化的研究熱潮在20世紀(jì)80至90年代趨于沉寂。多參數(shù)線性自由能方程并沒有給物理有機(jī)化學(xué)帶來新的突破。在眾多的哈米特型定量構(gòu)效關(guān)系中，最受化學(xué)家青睞的仍然是形式最為簡單的(15)式，畢竟能夠?qū)?shù)學(xué)關(guān)系“翻譯”成合理的化學(xué)圖像是最令人放心的。但是有機(jī)反應(yīng)的動力學(xué)行為終究是一個復(fù)雜性難題，單變量線性方程注定無法滿足所有場合的需要，破解這一困局必須引入新的思路。1977年諾貝爾物理學(xué)獎獲得者安德森（P. W. Anderson）在評價凝聚態(tài)物理時有一句名言：“多者異也（More is different）”。這句話的本意是說物質(zhì)結(jié)構(gòu)存在不同的層次，每個層次都會涌現(xiàn)出獨(dú)特的性質(zhì)和規(guī)律。物質(zhì)世界的復(fù)雜性隨著結(jié)構(gòu)尺度的擴(kuò)大而提升，所以還原論（reductionism）哲學(xué)并不能保證建構(gòu)主義（constructionism）的成功：即使萬物運(yùn)行的現(xiàn)象可以被約化為少數(shù)基本粒子的規(guī)律，我們也無法僅從這些規(guī)律出發(fā)重建出整個宇宙。以這個觀點看待本征復(fù)雜的化學(xué)動力學(xué)問題，我們是否可以探索一條在某種程度上不同于物理有機(jī)化學(xué)傳統(tǒng)的道路——放棄對直觀化學(xué)圖像的期待，不再追求簡明解析的數(shù)學(xué)關(guān)系；同時盡可能多地引入變量，將反應(yīng)活性fr寫成一系列性質(zhì)參數(shù){σ}的函數(shù)

并把選取{σ}和確定f的數(shù)學(xué)形式等任務(wù)都交給數(shù)據(jù)擬合。這個想法初看起來頗令人不安，畢竟“搖晃鼻子的大象”還歷歷在目。況且歷史上阿倫尼烏斯公式和哈米特方程的成功都是通過擺脫對數(shù)據(jù)的盲目擬合，在清晰的化學(xué)圖像指引下實現(xiàn)的。不借助這些指引，有機(jī)反應(yīng)動力學(xué)的規(guī)律真的能從復(fù)雜的數(shù)據(jù)關(guān)系和“無形的方程”中自動涌現(xiàn)出來嗎？

J. N. Gray (1944~2012)

2007年1月，在美國加利福尼亞州山景城召開的美國國家研究理事會計算機(jī)科學(xué)與電訊委員會會議上，供職于微軟公司的著名計算機(jī)科學(xué)家、1998年圖靈獎獲得者格雷（J. N. Gray）發(fā)表了題為“科學(xué)方法的革命”的演講。他在演講中提出，將科學(xué)研究分為四類范式——依次為經(jīng)驗（實驗）科學(xué)、理論科學(xué)、計算科學(xué)和數(shù)據(jù)科學(xué)。格雷認(rèn)為，科學(xué)研究的旅程起步于觀察和記錄自然現(xiàn)象，為了獲得更加精確和普適的結(jié)果，人們從實驗現(xiàn)象中抽象出簡化模型，通過數(shù)學(xué)方程構(gòu)建出科學(xué)理論。當(dāng)科學(xué)理論的復(fù)雜性上升到人腦無法應(yīng)付的程度時，利用計算機(jī)進(jìn)行大規(guī)模計算就成為與受控實驗和理論推導(dǎo)并立的又一種探索自然的途徑。隨著計算機(jī)算力和算法的不斷升級，通過海量數(shù)據(jù)的收集代替?zhèn)鹘y(tǒng)的經(jīng)驗觀察，借助大規(guī)模計算補(bǔ)充人類的思考，有望產(chǎn)生遠(yuǎn)超經(jīng)驗范式的理論歸納能力，這就是格雷倡導(dǎo)的數(shù)據(jù)密集型科學(xué)發(fā)現(xiàn)的“第四范式”。在計算機(jī)科學(xué)家的身份之外，格雷還是一名航海愛好者。在山景城會議的半個月之后，格雷獨(dú)自駕駛帆船出海，計劃于靠近舊金山海岸的法拉隆群島拋灑母親的骨灰，但是未能返航。持續(xù)數(shù)月的搜尋沒有找到格雷和他的帆船的任何蹤跡，五年后他被加州地方法院宣告合法死亡。山景城的演講成為格雷留給世界的學(xué)術(shù)“遺言”，而第四范式下的科學(xué)研究正在他的身后蓬勃發(fā)展。

2016年，谷歌旗下的DeepMind公司推出人工智能圍棋程序AlphaGo。它將蒙特卡洛樹搜索算法和深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)相結(jié)合，通過學(xué)習(xí)人類棋譜和“左右互搏”的自我對弈提升實力，在公開比賽中戰(zhàn)勝了當(dāng)時最頂尖的棋手李世乭和柯潔。2018年DeepMind公司又發(fā)布了人工智能蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測程序AlphaFold（AF），并于2020年和2024年上線了其后繼版本AF2和AF3。AF程序?qū)W習(xí)了所有已知蛋白質(zhì)的氨基酸序列、和已通過X射線晶體學(xué)實驗測定的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，基于Transformer神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)預(yù)測氨基酸殘基之間的距離和相互作用，通過多輪迭代給出目標(biāo)蛋白質(zhì)的預(yù)測結(jié)構(gòu)，其精度可以與實驗結(jié)果相抗衡。2022年，DeepMind公司宣稱AF2已經(jīng)預(yù)測了超過兩億個蛋白質(zhì)高級結(jié)構(gòu)，幾乎覆蓋了所有已知氨基酸序列的蛋白質(zhì)分子。AF團(tuán)隊的領(lǐng)導(dǎo)者哈薩比斯（D. Hassabis）和江珀（J. Jumper）因為在蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測方面的工作分享了2024年諾貝爾化學(xué)獎（該獎項的另一名獲得者是美國華盛頓大學(xué)的蛋白質(zhì)設(shè)計專家貝克（D. Baker））。

那么，有機(jī)反應(yīng)動力學(xué)問題呢？應(yīng)當(dāng)注意到蛋白質(zhì)的一級結(jié)構(gòu)是由一維氨基酸序列完全編碼的，其高級結(jié)構(gòu)的形成主要依賴氨基酸殘基之間的非共價相互作用。而有機(jī)反應(yīng)涉及化學(xué)鍵的斷裂和重組，其過程細(xì)節(jié)和影響因素遠(yuǎn)比蛋白質(zhì)折疊復(fù)雜，想要依靠人工智能輕松“拿捏”有機(jī)反應(yīng)動力學(xué)可能不會是一蹴而就的（筆者期待被打臉）。盡管如此，這方面的研究正方興未艾，也屢有成功的結(jié)果見諸頂刊。從某種意義上說，這些研究工作算得上是哈米特將有機(jī)反應(yīng)參數(shù)化、定量化的努力在新時代的傳承和延續(xù)，其基本思想都可以用(20)式概括，但是性質(zhì)參數(shù)和函數(shù)形式的取材范圍都大大拓寬了。不僅僅是哈米特參數(shù)σ，所有刻畫分子微觀幾何/電子結(jié)構(gòu)、宏觀理化性質(zhì)的特征，無論是針對基態(tài)還是過渡態(tài)、無論來源于實驗測定還是理論計算，都可以作為描述符使用。在模型方面，從簡單的多元線性回歸到復(fù)雜的貝葉斯優(yōu)化和神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)算法，也都能找到用武之地。所擬合和預(yù)測的目標(biāo)也不限于反應(yīng)的動力學(xué)行為，還包括目標(biāo)產(chǎn)物的收率、選擇性，甚至是最優(yōu)反應(yīng)條件。再輔以高通量、自動化設(shè)備提供的高質(zhì)量實驗數(shù)據(jù)……有機(jī)化學(xué)家們正在雄心勃勃地迎接一場關(guān)于合成方法學(xué)研究范式的變革。

圖6. 利用貝葉斯優(yōu)化算法預(yù)測醇的光延（Mitsunobu）反應(yīng)和脫氧氟代反應(yīng)結(jié)果，并發(fā)現(xiàn)多組超越專家經(jīng)驗的最優(yōu)反應(yīng)條件。圖片來源：Nature 2021, 590, 89.

在樂觀的同時仍然需要保持謹(jǐn)慎。不管是以哈米特方程為代表的線性自由能關(guān)系還是面向有機(jī)反應(yīng)動力學(xué)的人工智能模型，本質(zhì)上都屬于不完全歸納法的范疇。它們均試圖從有限的實驗事實中提煉出經(jīng)驗或者規(guī)則，并希望其在未知的樣本上展現(xiàn)出泛化能力。歸納推理的有效性是哲學(xué)史上長期爭論的問題。啟蒙時代的蘇格蘭哲學(xué)家休謨（D. Hume）主張一種“懷疑主義”的立場，認(rèn)為不存在可以遵循的方式去證成歸納推理的任何結(jié)論。二十世紀(jì)初英國哲學(xué)家羅素（B. Russell）更是用農(nóng)場上一只雞的例子指出了單純歸納法的危險。當(dāng)這只雞將農(nóng)夫的腳步聲和給它喂食這兩件事關(guān)聯(lián)起來時，它不會想到下一次農(nóng)夫到來就會把它宰殺。當(dāng)然，休謨也承認(rèn)即便沒有辦法透過理性去證成歸納推理的結(jié)論，人類仍然必須做出并且相信這種推理。也許作為物理有機(jī)化學(xué)的研究者，我們可以暫時不必糾結(jié)于形而上學(xué)的思辨，以開放的態(tài)度看待和使用手邊的一切研究工具。面對不確定的未來，讓我們躬身入局、拭目以待！

參考文獻(xiàn)

[1] E. A. Guggenheim, J. Chem. Educ. 1956, 33, 544.

[2] E. Farber, Chymia 1961, 7, 135.

[3] E. W. Lund, J. Chem. Educ. 1965, 42, 548.

[4] P. W. Andersen, Science 1972, 177, 393.

[5] J. Shorter, J. Chem. Educ. 1980, 57, 411.

[6] M. C. King, Ambix 1981, 28(2), 70.

[7] M. C. King, Ambix 1982, 29(1), 49.

[8] K. J. Laidler, J. Chem. Educ. 1984, 61, 494.

[9] K. J. Laidler, Arch. Rational Mech. 1985, 32, 43

[10] M. H. Abraham, J. Phys. Org. Chem. 1994, 7, 655.

[11] X.-K. Jiang, Acc. Chem. Res. 1997, 30, 283.

[12] F. Dyson, Nature 2004, 427, 297.

[13] J. Quílez, Bull. Hist. Chem. 2006, 31, 45.

[14] G. Nagendrappa, Resonance 2007, 12(5), 21.

[15] J. Mayer, K. Khairy, J. Howard, Am. J. Phys. 2010, 78, 648.

[16] J. Quílez, Found. Chem. 2019, 21, 221.

[17] J. Quílez, Found. Chem. 2021, 23, 85.

[18] B. J. Shields, J. Stevens, J. Li, M. Parasram, F. Damani, J. I. M. Alvarado, J. M. Janey, R. P. Adams, A. G. Doyle, Nature 2021, 590, 89.

[19] E. Callaway, Nature 2022, 608, 15.

[20] M. H. Back, K. J. Laidler, Ed. Selected Readings in Chemical Kinetics. Pergamon Press, 1967.

[21] P. Coffey, Cathedrals of Science: The Personalities and Rivalries That Made Modern Chemistry. Oxford Academy Press, 2008.

[22] T. Hey, S. Tansley, K. Tolle, Eds. The Fourth Paradigm: Data Intensive Scientific Discovery. Microsoft Research, 2009.

[23] N. E. Henriksen, F. Y. Hansen, Theories of Molecular Reaction Dynamics, The Microscopic Foundation of Chemical Kinetics, 2nd Ed. Oxford University Press, 2019.

[24] H. Westheimer, A Biographical Memoir of Louis Plack Hammett, National Academy Press, 1997.

[25] 格雷戈里? D ?沃爾科特、江曉源主編，《A Source Book in Chemistry，科學(xué)元典—化學(xué)》，華文出版社，2022年。

[26] 陳敏伯，《科學(xué)通報》，2016年，第79卷第3期，196頁。

[27] 趙凱華著，《定性與半定量物理學(xué)》（第二版），高等教育出版社，2008年。

[28] Ю. И. 索洛維耶夫、H. A. 菲古羅夫斯基著，丁由譯，《阿累尼烏斯傳：生平與活動》，商務(wù)印書館，1965年。

[29] 黎占亭著，《二十世紀(jì)中國著名科學(xué)家書系——蔣錫夔》，金城出版社，2008年。

致謝

作者感謝中國科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所游書力院士、黎占亭研究員、中國科學(xué)院物理研究所曹則賢研究員、中國科學(xué)院大連化學(xué)物理研究所田文明研究員、美國范德比爾特大學(xué)楊中悅教授對本文的寶貴意見。

作者簡介

鄭超博士，中國科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所研究員，國家自然科學(xué)基金委員會優(yōu)秀青年科學(xué)基金項目獲得者。研究方向為物理有機(jī)化學(xué)與手性合成。

特 別 提 示

1. 進(jìn)入『返樸』微信公眾號底部菜單“精品專欄“，可查閱不同主題系列科普文章。

2. 『返樸』提供按月檢索文章功能。關(guān)注公眾號，回復(fù)四位數(shù)組成的年份+月份，如“1903”，可獲取2019年3月的文章索引，以此類推。

版權(quán)說明：歡迎個人轉(zhuǎn)發(fā)，任何形式的媒體或機(jī)構(gòu)未經(jīng)授權(quán)，不得轉(zhuǎn)載和摘編。轉(zhuǎn)載授權(quán)請在「返樸」微信公眾號內(nèi)聯(lián)系后臺。