中國科大開發(fā)基于空間免疫信息的肝癌復發(fā)預測系統(tǒng)

中國科學技術大學孫成教授研究組與合作者成功構建了一個基于空間免疫學特征的肝癌復發(fā)風險預測平臺，為肝細胞癌（HCC）的術后風險分層提供了潛在的空間免疫學評估維度。該研究成果以"Spatial Immune Scoring System Predicts Hepatocellular Carcinoma Recurrence"為題于2025年3月13日發(fā)表在《自然》(Nature)期刊上，代表了腫瘤空間免疫學領域的重要進展。

腫瘤免疫微環(huán)境空間（Tumor Immune MicroEnvironment Spatial,“TIMES”）評分系統(tǒng)基于五個生物標志物(SPON2、ZFP36L2、ZFP36、VIM和HLA-DRB1)的空間表達譜，通過量化免疫細胞在腫瘤微環(huán)境中的空間分布特征，實現(xiàn)了對肝細胞癌復發(fā)風險的高精度預測。高維分析確定SPON2為具有最高預測權重的標志物，其在NK細胞亞群中的表達模式與HCC預后存在顯著相關性。

研究團隊采用高分辨率空間轉錄組和蛋白組技術，闡明了HCC組織中的區(qū)域免疫異質(zhì)性特征。分析數(shù)據(jù)表明，與復發(fā)患者相比，非復發(fā)HCC患者的腫瘤侵襲前緣區(qū)域 （ invasive front ） 呈現(xiàn)顯著 的C D57+NK細胞富集現(xiàn)象。這一發(fā)現(xiàn)超越了傳統(tǒng)定量免疫學分析方法，強調(diào)了免疫細胞空間定位在腫瘤預后中作用。當前臨床實踐中，HCC預后評估主要依賴組織病理分級，而缺乏對免疫微環(huán)境空間架構的系統(tǒng)評估。TIMES系統(tǒng)通過整合全片數(shù)字化圖像（ Whole Slide Image ， WSI ）與人工智能驅動的空間分析算法，實現(xiàn)了對腫瘤微環(huán)境空間維度的定量表征。

基于61名HCC患者的多重免疫熒光數(shù)據(jù)集，研究團隊應用梯度增強決策樹(XGBoost)機器學習算法構建了TIMES評分模型。在獨立驗證隊列中，該系統(tǒng)展現(xiàn)出82.2%的準確率和85.7%的特異性，顯著優(yōu)于現(xiàn)有臨床預測模型。為促進臨床轉化應用，研究團隊開發(fā)了開放訪問的在線工具(https://sun.times.ustc.edu.cn/)。臨床醫(yī)生只需上傳標準免疫組化染色圖像，即可獲得包含TIMES評分和復發(fā)風險預測的綜合報告。值得注意的是，TIMES系統(tǒng)相關的核心算法和模型已獲得專利保護，研究團隊正積極尋求與企業(yè)合作，推動該預測系統(tǒng)的規(guī)范化臨床轉化應用。

通過系統(tǒng)性功能研究，研究團隊闡明了SPON2在NK細胞功能調(diào)控中的分子機制。三維遷移實驗證實SPON2促進NK細胞向腫瘤細胞的定向遷移；細胞毒性實驗表明SPON2+NK細胞具有增強的細胞殺傷活性，并能顯著促進CD8+T淋巴細胞的活化。在NK細胞特異性SPON2敲除小鼠模型中，研究者觀察到SPON2缺失導致IFN-γ分泌減少和NK細胞浸潤障礙，進而加速腫瘤進展。這些結果證實SPON2+NK細胞代表一類高度活化的NK亞群，在抑制HCC復發(fā)中發(fā)揮關鍵作用。

TIMES評分系統(tǒng)的建立標志著HCC預后評估領域的重要進展，通過整合空間免疫信息實現(xiàn)了超越傳統(tǒng)臨床因素的風險分層能力。該研究不僅提供了可供臨床應用的預測工具，更拓展了對HCC復發(fā)免疫學機制的認識，為針對SPON2+NK細胞的免疫治療策略開發(fā)奠定了理論基礎。

中國科學技術大學孫成教授、劉連新教授與新加坡科學技術研究局Joe Yeong教授為本文共同通訊作者，賈耿介教授(中國農(nóng)科院基因組所)、賀培崎博士(中國科學技術大學)、戴天力博士生(中國科學技術大學)與Denise Goh研究員(新加坡科學技術研究局)為本文的共同第一作者，該研究得到國家基金委重大項目，優(yōu)秀青年基金及安徽省杰出青年延續(xù)資助等項目支持。