“滴血算病”（3）：從血漿蛋白質(zhì)組學到阿爾茨海默病的早期預警

在之前的“滴血算病”專題中，我們?yōu)榇蠹医榻B了血漿蛋白質(zhì)組學如何有效預測糖尿病腎病和房顫的風險。這次，我們聚焦在血漿蛋白質(zhì)組學能否幫助我們提前發(fā)現(xiàn)阿爾茨海默病的風險，一起了解一下吧！

阿爾茨海默病（Alzheimer's disease, AD）是一種涉及多種生物學過程的神經(jīng)退行性疾病，它不僅發(fā)病率高，病程長，致殘率和死亡率也都非常高。然而，目前尚沒有藥物能夠有效治愈或顯著減緩疾病的進展。所以，提前識別高危人群，進行早期預防，可能是減輕阿爾茨海默病造成的個人與社會負擔的關(guān)鍵。

（圖片來源于網(wǎng)絡，版權(quán)歸原作者）

在過去幾年中，基于生物標志物的淀粉樣蛋白/Tau/神經(jīng)變性（A/T/N）框架雖然已被廣泛應用于阿爾茨海默病的研究，但它的局限性也很明顯：不僅侵入性強、成本高，而且無法全面覆蓋阿爾茨海默病的整個病理過程。此外，現(xiàn)有的一些阿爾茨海默病預測模型通常依賴于臨床中難以獲得的信息，如影像學數(shù)據(jù)、認知測試和腦脊液生物標志物等，這也限制了它們的臨床應用。

隨著近年來血液檢測技術(shù)的發(fā)展，通過血液樣本分析，我們能夠獲得大規(guī)模的血漿蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)。血漿蛋白質(zhì)組學不僅參與多種生物過程的調(diào)控，還能將基因、環(huán)境、年齡、行為、合并癥及治療等因素結(jié)合起來。那么，是否可以通過簡單的血液采集，檢測體內(nèi)少量（幾個至幾十個）的蛋白質(zhì)水平，來預測未來患上阿爾茨海默病的風險呢？這一問題，至今尚無定論。

針對上述問題，南方醫(yī)科大學南方醫(yī)院國家腎臟病臨床醫(yī)學研究中心開展了相關(guān)工作，研究成果發(fā)表于Aging Cell雜志。該研究基于約3000種血漿蛋白質(zhì)的數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)通過31種蛋白構(gòu)建的阿爾茨海默病風險模型，能夠有效預測阿爾茨海默病的發(fā)生風險。

該研究納入了35,547名基線無癡呆參與者。根據(jù)研究中心分布，參與者被劃分為開發(fā)隊列和驗證隊列，開發(fā)隊列進一步隨機分為訓練集和驗證集。**在訓練集中，篩選出31個與新發(fā)阿爾茨海默病相關(guān)的蛋白質(zhì)，并基于此構(gòu)建了血漿蛋白質(zhì)預測模型。****該蛋白質(zhì)模型在開發(fā)隊列驗證集（C指數(shù)=0.867）和驗證隊列（C指數(shù)=0.912）中均表現(xiàn)出了良好的阿爾茨海默病風險預測能力。**此外，與現(xiàn)有的基因風險模型（APOE基因型）和臨床風險預測模型（CogDrisk-AD）相比，該蛋白質(zhì)模型顯著優(yōu)于或顯著提升了它們的預測性能。即便僅考慮模型中排名前十的蛋白質(zhì)，仍能有效預測阿爾茨海默病的發(fā)生風險。（圖1）

圖1. 阿爾茨海默病蛋白模型中絕對系數(shù)最大的前10個蛋白質(zhì)的累積C指數(shù)

通過對這31個蛋白質(zhì)進行進一步的富集分析和網(wǎng)絡分析，發(fā)現(xiàn)EGFR、GFAP和CHGA是阿爾茨海默病候選蛋白相互作用網(wǎng)絡中的關(guān)鍵蛋白****。（圖2）

圖2. 蛋白富集和蛋白相互作用網(wǎng)絡分析

血液樣本的采集在臨床環(huán)境中非常便捷，且血漿蛋白檢測具有高度的客觀性、可量化性和操作簡便性。與需要依賴參與者報告、醫(yī)療記錄或多次檢測的臨床危險因素收集方式相比，血漿蛋白檢測在大規(guī)模篩查中具有明顯優(yōu)勢。我們的研究結(jié)果表明，通過簡單的血漿蛋白檢測即可有效預測阿爾茨海默病，無需復雜的面對面臨床評估。這為預測阿爾茨海默病提供了一種更為簡便和高效的方法，尤其適用于大人群篩查和早期風險識別。通過這種方式，能夠快速識別高風險個體，進而進行精準的管理和預防，從而提高阿爾茨海默病的早期干預效果。

參考文獻：Yang S, Ye Z, He P, et al. Plasma proteomics for risk prediction of Alzheimer's disease in the general population. Aging Cell*.* Published online September 9, 2024. doi:10.1111/acel.14330

編輯 | 楊思思 張藝煒

審核 | 秦獻輝