科學(xué)家破譯肝細(xì)胞膜“鞘脂密碼”

中國科學(xué)院上海藥物研究所研究員謝岑課題組、柳紅課題組聯(lián)合上海交通大學(xué)附屬瑞金醫(yī)院教授謝青課題組，破譯了代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝炎（MASH）進(jìn)展過程中的細(xì)胞膜鞘磷脂密碼，發(fā)現(xiàn)鞘磷脂磷酸二酯酶3（SMPD3）是多個MASH核心病理過程的關(guān)鍵節(jié)點，為MASH治療提供了潛在靶標(biāo)和先導(dǎo)化合物以及新的治療策略。2月26日，相關(guān)研究發(fā)表于《細(xì)胞-代謝》。

MASH是一種慢性肝病，起始于肝臟脂質(zhì)過度堆積，后續(xù)發(fā)展為肝臟炎癥、肝細(xì)胞損傷及纖維化，最終可能導(dǎo)致肝硬化甚至肝癌。盡管靶向抑制脂質(zhì)從頭合成的藥物能夠減少肝臟脂質(zhì)積累，但其在阻止MASH進(jìn)展方面的效果不一，且全面抑制脂質(zhì)合成可能影響細(xì)胞膜穩(wěn)定性，導(dǎo)致細(xì)胞死亡，進(jìn)而加劇肝臟損傷。

研究團(tuán)隊系統(tǒng)分析了不同MASLD隊列和小鼠模型的鞘脂代謝譜，發(fā)現(xiàn)肝細(xì)胞膜鞘脂代謝紊亂是從單純性脂肪肝（MASL）向MASH進(jìn)展的核心代謝特征，定位于細(xì)胞膜小窩區(qū)域的SMPD3是該進(jìn)程的主要驅(qū)動酶。SMPD3可通過改變小窩區(qū)域的鞘磷脂-神經(jīng)酰胺代謝平衡，促進(jìn)內(nèi)體形成，加速脂質(zhì)攝取，推動脂肪沉積，同時增強肝細(xì)胞內(nèi)促炎性和促纖維化的細(xì)胞外囊泡釋放，導(dǎo)致MASH進(jìn)一步惡化。

值得一提的是，SMPD3在健康肝臟中的表達(dá)較低，但在MASH進(jìn)展過程中，DNA損傷通過抑制SIRT1活性顯著上調(diào)SMPD3的表達(dá)。抑制SMPD3活性能夠顯著緩解MASH相關(guān)病理，并逆轉(zhuǎn)減提示SMPD3為潛在的成因性靶標(biāo)。

由于SMPD3的表達(dá)受SIRT1調(diào)控，研究團(tuán)隊推測，激活SIRT1并抑制SMPD3可能產(chǎn)生協(xié)同治療效果。進(jìn)一步地，研究團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)了一種同時激活SIRT1并抑制SMPD3的雙靶點化合物DC17。DC17在多種MASH動物模型中展現(xiàn)出優(yōu)于單靶點藥物的治療效果，表明SIRT1-SMPD3軸作為協(xié)同靶點具有較大的治療潛力。

研究機(jī)制圖。圖片由研究團(tuán)隊提供