三級(jí)淋巴結(jié)構(gòu)助力乳腺癌新輔助治療

作者：甘曉 來(lái)源：中國(guó)科學(xué)報(bào)

三級(jí)淋巴結(jié)構(gòu)助力乳腺癌新輔助治療

新輔助治療是在手術(shù)前對(duì)患者進(jìn)行放/化療，具有縮小腫瘤有利手術(shù)、判斷藥敏及時(shí)換藥、評(píng)估預(yù)后等多重優(yōu)勢(shì)。作為國(guó)內(nèi)最早開(kāi)展乳腺癌新輔助治療的中心之一，中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院研究團(tuán)隊(duì)在多年的臨床實(shí)踐中，發(fā)現(xiàn)該治療策略不僅能讓患者臨床獲益，還能通過(guò)對(duì)比治療前后的組織標(biāo)本，動(dòng)態(tài)觀察治療前后腫瘤免疫微環(huán)境發(fā)生的真實(shí)變化。

在國(guó)家自然科學(xué)基金重大研究計(jì)劃“組織器官區(qū)域免疫特性與疾病”支持下，中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院主任醫(yī)師蘇士成帶領(lǐng)科研團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，新輔助化療前，乳腺癌臨床樣本中免疫細(xì)胞浸潤(rùn)較少，而新輔助化療后，部分療效好的患者腫瘤中出現(xiàn)了完整結(jié)構(gòu)的免疫細(xì)胞簇，即三級(jí)淋巴結(jié)構(gòu)。

科研人員介紹，這一結(jié)構(gòu)形成于非淋巴組織中的異位淋巴樣器官，常位于慢性炎癥部位，包括自身免疫疾病、感染性疾病和腫瘤等。同時(shí)，三級(jí)淋巴結(jié)構(gòu)與淋巴結(jié)等淋巴器官有相似的結(jié)構(gòu)，也包含T細(xì)胞、B細(xì)胞、濾泡樹(shù)突狀細(xì)胞等多種免疫細(xì)胞，具有特殊脈管系統(tǒng)。因此，三級(jí)淋巴結(jié)構(gòu)可以作為免疫細(xì)胞進(jìn)入腫瘤組織的通道。多項(xiàng)研究結(jié)果表明，腫瘤三級(jí)淋巴結(jié)構(gòu)與患者的預(yù)后呈正相關(guān)。

研究團(tuán)隊(duì)借助前沿的單細(xì)胞測(cè)序技術(shù)，聚焦于B細(xì)胞表型，對(duì)新輔助治療前后乳腺癌患者的臨床樣本進(jìn)行了精細(xì)對(duì)比。這一創(chuàng)新性探索，揭開(kāi)了腫瘤微環(huán)境中一個(gè)具有獨(dú)特特征的全新B細(xì)胞亞群的神秘面紗。其中，腫瘤微環(huán)境中浸潤(rùn)的ICOSL+B細(xì)胞數(shù)量與化療效果之間呈現(xiàn)明顯的正相關(guān)，為評(píng)估化療響應(yīng)性提供了新視角。

區(qū)域亞組織分析發(fā)現(xiàn)，該B細(xì)胞亞群更傾向于定位在化療后形成的三級(jí)淋巴結(jié)構(gòu)中，并且與T細(xì)胞直接接觸。

為了探索這群B細(xì)胞的功能和產(chǎn)生機(jī)制，團(tuán)隊(duì)利用cas9技術(shù)，通過(guò)重組酶系統(tǒng)建立了B細(xì)胞特異的條件性基因敲除小鼠模型。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，腫瘤細(xì)胞經(jīng)化療藥物處理后，其表面的磷脂酰絲氨酸可以通過(guò)激活補(bǔ)體系統(tǒng)，活化B細(xì)胞。激活后的B細(xì)胞發(fā)生表型轉(zhuǎn)換，通過(guò)表達(dá)ICOSL分子，能夠誘導(dǎo)CD4+和CD8+ T細(xì)胞分別向輔助T細(xì)胞和細(xì)胞毒性T細(xì)胞分化，促進(jìn)抗腫瘤免疫反應(yīng)，從而協(xié)同增強(qiáng)機(jī)體的抗腫瘤免疫應(yīng)答。

這項(xiàng)研究鑒定了三級(jí)淋巴結(jié)構(gòu)中重要的抗腫瘤B細(xì)胞新亞群，并闡明了化療誘導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞免疫原性死亡引發(fā)的補(bǔ)體信號(hào)是誘導(dǎo)這類細(xì)胞亞群產(chǎn)生的關(guān)鍵機(jī)制。研究人員相信，這一發(fā)現(xiàn)為評(píng)估化療誘導(dǎo)的抗腫瘤免疫反應(yīng)強(qiáng)度提供了潛在的新型生物標(biāo)志物，為癌癥治療策略的制定提供了理論依據(jù)與實(shí)踐指導(dǎo)。

這項(xiàng)研究成果在《細(xì)胞》發(fā)表。另?yè)?jù)同時(shí)期的《自然》發(fā)表的3篇臨床研究文章，三級(jí)淋巴結(jié)構(gòu)B細(xì)胞是多種癌癥免疫治療獲益的最強(qiáng)預(yù)測(cè)因素。

研究鑒定了三級(jí)淋巴結(jié)構(gòu)中重要的抗腫瘤B細(xì)胞新亞群（受訪者供圖）