“小蝌蚪”成長之路上的RNA

作者：甘曉,李賀 來源：中國科學報

“小蝌蚪”成長之路上的RNA

近20年來，我國不孕不育人群比例急劇增加，其中近40%為男性因素所致。男性不育已成為人口健康的重大問題，但一半以上患者的發(fā)病原因不明。

近年來，在國家自然科學基金重大研究計劃“基因信息傳遞過程中非編碼RNA的調(diào)控作用機制”支持下，中國科學院分子細胞科學卓越創(chuàng)新中心研究員劉默芳帶領(lǐng)科研團隊，面向國際前沿和人口健康，針對精子發(fā)生的重大生物學問題和男性不育的臨床問題，圍繞RNA調(diào)控在精子發(fā)生及男性不育中的新功能機制進行長期攻堅，獲得了系列重大原創(chuàng)研究成果。

精子發(fā)生即精子的生成過程極其復雜，有許多未解之謎，涉及細胞在減數(shù)分裂時脫氧核糖核酸（DNA）的重新組合，以及為適應(yīng)游動而縮小精細胞體積等一系列挑戰(zhàn)。特別是在“減負和瘦身”過程中，精子細胞中的基因組轉(zhuǎn)錄活動將逐漸減少直至完全停止。為應(yīng)對這個變化，精子細胞會在發(fā)育早期大量制造信使核糖核酸（mRNA）并以“惰性態(tài)”保存起來，以便在特定發(fā)育階段“復活”并用于蛋白質(zhì)合成，以支持精子形成。

然而，儲存在精子細胞中的mRNA是如何開始工作的？精子形成之前，為“減負和瘦身”，胞質(zhì)中大量的mRNA是怎樣被清除的？細胞核壓縮是如何觸發(fā)的？這些問題長期困擾著該領(lǐng)域的科學家。

研究示意圖（研究團隊供圖）

為此，科研團隊建立了慢病毒小鼠睪丸轉(zhuǎn)導和高純度精子細胞級分等獨特的研究系統(tǒng)和方法，長期致力于RNA調(diào)控在精子發(fā)生中的功能機制研究，最終率先發(fā)現(xiàn)生殖細胞特異性PIWI蛋白及其結(jié)合的piRNA，可以通過結(jié)合不同的蛋白質(zhì)因子，雙向調(diào)控蛋白質(zhì)編碼基因的表達。

研究還發(fā)現(xiàn)RNA結(jié)合蛋白FXR1通過相分離激活后期精子細胞mRNA翻譯，系統(tǒng)地解答了精子細胞中“惰性態(tài)”mRNA如何被激活、精子成熟前如何清除mRNA等精子形成中的兩個重大科學問題。

科研團隊在關(guān)注精子發(fā)生基礎(chǔ)生物學問題的同時，探討了男性不育新病因及其致病機制。通過篩查男性不育患者樣本并結(jié)合動物模型，發(fā)現(xiàn)PIWI在精子細胞降解調(diào)控異常可致男性不育，首次證明了人類piRNA通路基因突變可能引發(fā)男性不育，并基于對致病機理的了解，設(shè)計了針對此類不育癥的診斷方法和潛在治療方法，獲國家發(fā)明專利授權(quán)。

近期，科研團隊又鑒定出致男性不育的piRNA通路基因新突變，為男性不育的精準醫(yī)療提供了理論基礎(chǔ)和新策略。

上述系列研究工作不僅有助于解答精子發(fā)生中的關(guān)鍵科學問題，還揭示了男性不育的新病因及致病機制，為相關(guān)男性不育癥的診斷和治療提供了新的理論基礎(chǔ)和方法策略。