異種移植前沿丨NEJM案例報(bào)告：基因編輯豬腎移植為患者帶來新希望

近日，《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（NEJM）上發(fā)表了美國(guó)馬薩諸塞州總醫(yī)院的一項(xiàng)異種移植案例報(bào)告，該醫(yī)院研究成員成功將一個(gè)經(jīng)過復(fù)雜基因編輯的豬腎臟移植到了一名62歲的男性終末期腎病患者體內(nèi)，盡管該患者僅存活了52天，但其死因并非由移植物排斥反應(yīng)所導(dǎo)致。

該例患者由于II型糖尿病繼發(fā)尿毒癥曾接受過腎臟移植，因BK病毒相關(guān)腎病和復(fù)發(fā)性糖尿病腎病導(dǎo)致移植腎失功，并且鑒于患者存在嚴(yán)重的血管疾病，難以重新建立透析通路，與此同時(shí)再次同種異體腎移植希望渺茫。經(jīng)過倫理委員會(huì)和移植專家的嚴(yán)格評(píng)估之后，馬薩諸塞州總醫(yī)院的臨床專家決定，為該患者進(jìn)行基因編輯豬腎移植。

突破性治療：從基因編輯到臨床實(shí)踐

研究團(tuán)隊(duì)使用CRISPR-CAS9技術(shù)對(duì)豬進(jìn)行基因編輯，創(chuàng)造出了攜帶69個(gè)基因組編輯的豬腎器官，包括去除三種主要糖類抗原、豬內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒以及轉(zhuǎn)入七個(gè)人類基因，以減少免疫排斥反應(yīng)并提高器官免疫耐受。

臨床實(shí)踐：從手術(shù)成功到免疫管理突破

移植術(shù)后，基因編輯豬腎臟迅速恢復(fù)功能：尿量穩(wěn)定于1.5-2L/日，肌酐水平從術(shù)前11.8 mg/dL降至術(shù)后第6天的2.2 mg/dL。免疫抑制方案采用抗胸腺細(xì)胞球蛋白（ATG）聯(lián)合抗CD154單抗及低劑量他克莫司/霉酚酸，初步控制了免疫排斥反應(yīng)。

挑戰(zhàn)與應(yīng)對(duì)：急性排斥的精準(zhǔn)干預(yù)

術(shù)后第8天，患者出現(xiàn)肌酐升高（從第7天的2.2mg/d增加至2.9mg/dL）、發(fā)熱、移植物壓痛和尿量減少，活檢證實(shí)為急性T細(xì)胞介導(dǎo)的排斥反應(yīng)（Baff 2A級(jí)），研究團(tuán)隊(duì)采用糖皮質(zhì)激素沖擊（甲基強(qiáng)的松龍500 mg×2次）、二次ATG輸注（1.5 mg/kg）及補(bǔ)體C3抑制劑（Pegcetacoplan）聯(lián)合干預(yù)，最終逆轉(zhuǎn)排斥反應(yīng)，肌酐水平回落至2.5 mg/dL，患者于術(shù)后第18天順利出院。

遺憾與啟示：心血管事件成關(guān)鍵限制因素

盡管患者腎功能持續(xù)改善（eGFR 40-50 mL/min/1.73 m2），肌酐水平在出院后保持在1.5-2.0 mg/dL范圍，但在第52天，患者因突發(fā)心源性事件不幸離世。尸檢顯示其冠狀動(dòng)脈嚴(yán)重鈣化伴心室瘢痕形成，但異種移植物無排斥或證據(jù)。這一結(jié)局提示，終末期腎病患者常合并嚴(yán)重心血管疾病，未來需在術(shù)前評(píng)估及圍術(shù)期管理中強(qiáng)化心臟風(fēng)險(xiǎn)分層。

科學(xué)意義與未來方向

本案例首次證實(shí)基因編輯豬腎臟可耐受人類免疫系統(tǒng)，豬腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAAS）在人體內(nèi)部分代償，維持血壓穩(wěn)定（平均131/70 mmHg），顯示了較好的跨物種生理兼容性，也驗(yàn)證了靶向T細(xì)胞耗竭聯(lián)合補(bǔ)體抑制控制異種排斥的可行性，為異種移植領(lǐng)域注入強(qiáng)心劑。此外，異種移植面臨一些待解決的課題，包括：豬源性病原體跨物種傳播的安全性；優(yōu)化免疫耐受如使用更低毒性的免疫抑制方案（如嵌合抗原受體調(diào)節(jié)性T細(xì)胞療法）；以及通過基因編輯進(jìn)一步模擬人類器官微環(huán)境（如血管內(nèi)皮細(xì)胞人源化）等。

在全球器官短缺危機(jī)背景下，異種移植已從實(shí)驗(yàn)室邁入臨床實(shí)踐。盡管本案例未能實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)期生存，但其為高風(fēng)險(xiǎn)終末期腎病患者提供了“過渡性生命支持”的可能。隨著基因編輯技術(shù)與免疫調(diào)控策略的迭代，異種器官有望成為人類移植醫(yī)學(xué)的常規(guī)選擇，重塑數(shù)百萬(wàn)患者的生存希望。

案例全文鏈接：https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2412747