張福仁/劉紅課題組在柳葉刀子刊發(fā)表研究論著，揭示感染性肉芽腫形成的免疫學(xué)機(jī)制

近日，山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬皮膚病醫(yī)院張福仁/劉紅課題組在eBioMedicine發(fā)表題為“Cellular and Molecular Determinants of Bacterial Burden in Leprosy Granulomas Revealed by Single-cell Multimodal Omics”的研究論著，揭示了分枝桿菌感染形成的肉芽腫中CD8+ T細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的免疫狀態(tài)以及CXCL10-CXCR3介導(dǎo)的二者之間的相互作用決定細(xì)菌載量的新機(jī)制。

感染性肉芽腫免疫分子特征示意圖

感染性肉芽腫過(guò)去被認(rèn)為是一種宿主的保護(hù)性結(jié)構(gòu)，能夠“隔離”入侵的病原體和受感染的巨噬細(xì)胞，從而有助于病原體的消除。最新研究發(fā)現(xiàn)其也可以是病原體存活和增殖的“生態(tài)位”。然而，決定感染性肉芽腫雙重作用的免疫細(xì)胞類(lèi)型和分子特征尚不清楚。

麻風(fēng)是一種由麻風(fēng)分枝桿菌感染引起的肉芽腫性疾病，其臨床表現(xiàn)可分為高細(xì)菌載量的瘤型和低細(xì)菌載量的結(jié)核樣型，是研究肉芽腫中與細(xì)菌載量相關(guān)的細(xì)胞類(lèi)型和分子特征的理想疾病模型。本研究整合了全球規(guī)模最大的麻風(fēng)全基因組關(guān)聯(lián)數(shù)據(jù)和規(guī)模最大的單細(xì)胞RNA測(cè)序數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)CD8+ T細(xì)胞和巨噬細(xì)胞是與麻風(fēng)相關(guān)性最強(qiáng)的細(xì)胞類(lèi)型。瘤型麻風(fēng)皮損中富集耗竭的CD8+ T細(xì)胞（CD8+ Texh），且CD8+ Texh比例與菌載量顯著正相關(guān)；而結(jié)核樣型麻風(fēng)中富集組織駐留記憶CD8+ T細(xì)胞（CD8+ Trm），其比例與麻風(fēng)菌載量顯著負(fù)相關(guān)。結(jié)核樣型麻風(fēng)中，IL1B巨噬細(xì)胞通過(guò)CXCL10-CXCR3信號(hào)招募CD8+ Trm，且CD8+ Trm通過(guò)表達(dá)顆粒溶素和IFN-γ參與對(duì)麻風(fēng)菌的控制。此外，體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)瘤型麻風(fēng)的IL1B巨噬細(xì)胞中高表達(dá)的APOE有利于分枝桿菌的存活和增殖，而結(jié)核樣型麻風(fēng)的IL1B巨噬細(xì)胞的主要特征是高表達(dá)具有殺菌功能的GBP家族蛋白。本研究系統(tǒng)闡釋了功能性CD8+ T細(xì)胞和IL1B巨噬細(xì)胞的狀態(tài)以及它們之間的相互作用對(duì)于控制肉芽腫內(nèi)細(xì)菌的存活和增殖的關(guān)鍵作用，為分枝桿菌和其他胞內(nèi)菌引起的肉芽腫性疾病的宿主導(dǎo)向的免疫治療提供了潛在靶點(diǎn)。

麻風(fēng)及其亞型的免疫失衡示意圖

本文第一作者單位為山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬皮膚病醫(yī)院，第一作者為糜自豪研究員，通訊作者為山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬皮膚病醫(yī)院的劉紅教授/張福仁教授和來(lái)自美國(guó)UCLA的Robert L. Modlin教授。本研究得到了山東省重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、山東省自然科學(xué)基金、山東第一醫(yī)科大學(xué)（山東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院）青年科學(xué)基金培養(yǎng)計(jì)劃、國(guó)家自然科學(xué)基金、中國(guó)博士后科學(xué)基金、山東省泰山學(xué)者項(xiàng)目、山東省地方科技發(fā)展項(xiàng)目中央引導(dǎo)資金及山東第一醫(yī)科大學(xué)臨床-基礎(chǔ)聯(lián)合創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)項(xiàng)目的資助。

專(zhuān)家簡(jiǎn)介

張福仁 教授

山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬皮膚病醫(yī)院院長(zhǎng)，國(guó)際麻風(fēng)防治協(xié)會(huì)副主席，中國(guó)麻風(fēng)防治協(xié)會(huì)理事長(zhǎng)，中華醫(yī)學(xué)會(huì)皮膚性病學(xué)分會(huì)副主任委員及候任主委。全國(guó)“吳楊”獎(jiǎng)獲得者，山東省泰山學(xué)者攀登計(jì)劃特聘專(zhuān)家、山東省醫(yī)學(xué)領(lǐng)軍人才。PLOS NTD學(xué)術(shù)編輯（Academic Editor 2019-）；中國(guó)麻風(fēng)皮膚病雜志主編（2010-）。兼任中華醫(yī)學(xué)會(huì)皮膚性病學(xué)分會(huì)副主任委員候任主委，中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)皮膚科醫(yī)師分會(huì)常委、山東省醫(yī)學(xué)會(huì)皮膚性病學(xué)分會(huì)主任委員等。

劉紅 教授

主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師。山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬皮膚病醫(yī)院副院長(zhǎng)，教育部長(zhǎng)江學(xué)者特聘教授，國(guó)家百千萬(wàn)人才工程獲國(guó)家有突出貢獻(xiàn)的中青年專(zhuān)家稱(chēng)號(hào)，國(guó)家優(yōu)青、863青年科學(xué)家等。中華醫(yī)學(xué)會(huì)皮膚性病學(xué)分會(huì)青年委員會(huì)委員，中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)皮膚病學(xué)分會(huì)青年委員會(huì)副主任委員，山東省醫(yī)學(xué)會(huì)皮膚性病學(xué)分會(huì)副主任委員。

團(tuán)隊(duì)介紹

山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬皮膚醫(yī)院（山東省皮膚病性病防治研究所、山東省皮膚病醫(yī)院）是一家承擔(dān)公共衛(wèi)生職能的研究型三級(jí)甲等專(zhuān)科醫(yī)院，成立于1955年，為山東省控制麻風(fēng)、梅毒、頭癬等嚴(yán)重危害公眾健康的慢性傳染病做出了歷史性貢獻(xiàn)。進(jìn)入新世紀(jì)，在承擔(dān)公共衛(wèi)生職能的同時(shí)，所（院）與時(shí)俱進(jìn)，于2019年通過(guò)了三級(jí)甲等皮膚病專(zhuān)科醫(yī)院評(píng)審，第一名稱(chēng)也隨之變更為山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬皮膚病醫(yī)院。

近20年來(lái)，院（所）圍繞制約麻風(fēng)防治的關(guān)鍵科學(xué)問(wèn)題開(kāi)展有組織的科研，先后發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致麻風(fēng)原發(fā)危害的風(fēng)險(xiǎn)因子，構(gòu)建了基于風(fēng)險(xiǎn)因子的麻風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型，實(shí)現(xiàn)了麻風(fēng)的精準(zhǔn)化學(xué)預(yù)防（NEJM 2009，Nat Genet 2011、2015，Nat Comm 2016，MedComm 2023，PLoS Negl Trop Dis 2018），為消除麻風(fēng)原發(fā)危害做出了原創(chuàng)性貢獻(xiàn)；發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致麻風(fēng)繼發(fā)危害-致死性藥物不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)基因并轉(zhuǎn)化為應(yīng)用技術(shù)在國(guó)內(nèi)外推廣，有效消除了麻風(fēng)的繼發(fā)危害（NEJM 2013，JAMA Dermatol 2019，Allergy 2019、2024）。后續(xù)團(tuán)隊(duì)繼續(xù)以麻風(fēng)為模型，通過(guò)揭示麻風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)基因的免疫學(xué)功能，初步闡明了胞內(nèi)菌免疫逃逸的新機(jī)制，為胞內(nèi)菌的免疫靶向治療提供了理論依據(jù)（Cell Dis 2022，JID 2023、2024，eBioMedicine 2024）。

近10年來(lái)，團(tuán)隊(duì)在突破制約消除麻風(fēng)危害的科學(xué)瓶頸并實(shí)現(xiàn)臨床轉(zhuǎn)化的過(guò)程中，培養(yǎng)了以教育部長(zhǎng)江學(xué)者特聘教授為代表的新一代皮膚病防治工作者，建立了高水平實(shí)驗(yàn)平臺(tái)，構(gòu)建了縱向到底、橫向到邊的由180家專(zhuān)科醫(yī)院和綜合醫(yī)院構(gòu)成的覆蓋一億人口的皮膚病防治新體系，在承擔(dān)公共衛(wèi)生職能的同時(shí)解決了皮膚病診療的一系列臨床難題（BJD 2016，JAAD 2019，Am J Gastro 2020, Lancet oncology 2024，JAMA Dermatol 2024，Lancet Infectious Diseases 2024, Nature Commun 2024、2024）。