退過學、辭過職，90后小伙科研為愛好做科研，成果登上Science

他從小就喜歡觀察昆蟲，尤其迷戀蝴蝶，全家上下為他制作捕捉昆蟲的網兜。長大之后，他輾轉四國求學，并發(fā)現(xiàn)了調控蝴蝶翅膀顏色的奧秘，相關論文發(fā)表在12月6日的Science上。

撰文 | 路飛

從本科到讀博，然后再做博士后，田申換過四個國家，先后在澳大利亞、日本、新加坡和美國的著名高校中學習、研究。唯一不變的，是他對蝴蝶的迷戀。

特別是蝴蝶翅膀的顏色，在陽光下可以折射出斑斕的光芒，從深沉的藍到熱烈的紅，從神秘的紫到耀眼的金，這些色彩，如同隱藏在翼翅間的秘語，訴說著生命的奧秘。這些顏色并非單純?yōu)榱搜b飾，它們是蝴蝶與環(huán)境交互的結果，是自然選擇的杰作，也是生物適應性的體現(xiàn)。

12月6日，新加坡國立大學博士后田申，以第一作者的身份在Science發(fā)表研究性論文，揭示了調控蝴蝶翅膀顏色的奧秘。

美東時間早上8點，《返樸》與田申進行了連線。打開攝像頭，對方露出了靦腆的笑容，他笑著說，“沒關系，我不緊張?！?/p>

田申丨圖源：本人提供

五年磨一劍

2019年8月，田申托著行李箱來到新加坡國立大學，自此擰緊了博士征程的發(fā)條。用他的話來說，“這五年從來不敢休息，直到我博士畢業(yè)，才和父母見面，且還是父母過來找我?！?/p>

食堂、宿舍、實驗室，是田申的三點一線。他在新加坡國立大學Antonia Monteiro實驗室的課題，聚焦在鱗翅目（蝴蝶與蛾）翅膀圖案多態(tài)性的遺傳、發(fā)育與進化機理。

在生物學中，多態(tài)性是指在多變的環(huán)境中，生物在同一自然種群中具有不同的形態(tài)，如英國樺尺蛾“工業(yè)黑化”的經典案例。

這個案例在高中生物課本上講過：英國工業(yè)革命之前，樺尺蛾大多為白色，以便與樹干上白色的地衣融為一體。工業(yè)革命之后，隨著污染的增加，煤煙殺死了地衣，熏黑了樹干，導致白色的樺尺蛾暴露在黑色的環(huán)境中而更容易被鳥捕食。此時，一種黑色的樺尺蛾在種群中出現(xiàn)。由于在被煤煙污染的環(huán)境中，黑色型更隱蔽、更不易被捕食者發(fā)現(xiàn)，在短短的幾十年時間里，它們迅速占領整個種群。

多態(tài)性的產生是由于DNA序列的改變，使同一基因座上產生多個等位基因，從而產生不同的表型。黑化后的樺尺蛾之所以能夠一代代遺傳下來，就涉及到了多態(tài)性。

除樺尺蛾之外，還有許多相隔1億年進化歷程的蝴蝶與蛾都存在類似的翅膀顏色多態(tài)性，例如枯葉蛺蝶的葉形擬態(tài)、家蠶的黑白色型等。

在鱗翅目翅膀圖案多態(tài)性的研究中，有一個進化熱點的基因組區(qū)域。

這個基因組區(qū)域圍繞一個叫“cortex”的蛋白質編碼基因。過去十多年，大量的全基因組關聯(lián)分析發(fā)現(xiàn)，在鱗翅目昆蟲1億年的進化歷程中，與黑色素相關的翅膀圖案多樣性的形成都與這個基因組區(qū)域脫不了關系。因此一直以來，科學家們認為cortex是此基因組區(qū)域中控制黑色素產生與否的關鍵基因。

然而，全基因組關聯(lián)分析只能通過統(tǒng)計學方法找到與不同翅膀顏色相關聯(lián)的基因組區(qū)域，但不能準確判斷其中哪個基因在控制顏色。

大量自相矛盾的證據讓人懷疑，cortex是否真的是控制黑色素形成的關鍵？比如敲除了cortex基因之后，只有10%左右的個體出現(xiàn)明顯差異。這啟發(fā)了田申，他開始測試該基因組區(qū)域中除cortex以外其他一些基因的功能，包括之前一直被忽略的非編碼基因miRNA——這到了田申的研究“舒適區(qū)”，“當我博士開始研究鱗翅目翅膀圖案的發(fā)育進化機理時，我就下意識地關注到在這個熱點基因組區(qū)域中，cortex這個基因旁邊其實就有miRNA，卻一直被人忽略?！?/p>

miRNA是小分子非編碼RNA，它們雖然不像大多數基因那樣編碼蛋白質，但它們通過抑制靶基因的表達在基因調控中發(fā)揮著重要作用。

在這項研究中，田申發(fā)現(xiàn)了一個緊鄰cortex基因的miRNA - mir-193。于是，他使用基因編輯工具CRISPR-Cas9在三種深度分化的蝴蝶中敲除了mir-193。研究發(fā)現(xiàn)，敲除mir-193 之后，非洲偏瞳蔽眼蝶（Bicyclus anynana）、東方菜粉蝶（Pieris canidia）和玉帶鳳蝶 （Papilio polytes）中黑色和深色的翅膀顏色消失了，只留下白色/淺色。

敲除mir-193前后蝴蝶顏色對比 丨圖源：論文

而敲除同一基因組區(qū)域中的包含cortex在內的其他四個蛋白質編碼基因，并不會影響翅膀顏色。對照實驗表明，mir-193才是鱗翅目昆蟲中控制黑色素翅膀顏色圖案多態(tài)性的關鍵，而非cortex或任何其他附近的蛋白質編碼基因。

由于mir-193不僅存在于在鱗翅目昆蟲，也存在于整個動物界包括人類，為了擴大研究結果的普適性，于是團隊聯(lián)合密歇根大學在非鱗翅目昆蟲——果蠅中測試了mir-193的功能。令人驚訝的是，在果蠅中mir-193也能控制黑色生成，這表明mir-193甚至能控制鱗翅目昆蟲之外生物的顏色。

“這項研究參與人員其實很多，我與Antonia Monteiro同實驗室的成員，以及日本東京大學程久美子實驗室（田申在此讀碩士）、藤原晴彥實驗室，以及美國密歇根大學Patricia Wittkopp實驗室都有合作?！?/p>

保衛(wèi)蝴蝶，保衛(wèi)文章

田申在講座丨圖源：本人提供

為什么說田申這五年一刻也不敢休息呢？

因為他要保衛(wèi)蝴蝶，保衛(wèi)文章。

2020年，實驗室的蝴蝶被真菌感染，陸續(xù)死了一批，導致很多研究只能擱置，寫了一半的文章停在那里。盡管實驗室進行了幾次衛(wèi)生消毒，但是蝴蝶還是一批一批地死。幸運的是，田申的蝴蝶安然無恙，但是這群“小精靈”讓他整天提心吊膽。

于是他打算給蝴蝶“挪窩”，恰好一個印度裔的教授在同一樓層有一個空房間，田申請求對方借來一用?！岸嗵澚怂?，我在文章的最后特地向這個教授表達了感謝?！?/p>

接下來，田申每天從宿舍出發(fā)，第一件事是“趁著自己還沒被污染”，先到這個借來的房間處理相關實驗；處理完畢之后，再回到自己的實驗室完成其他事項。晚上回到住地，第一件事就是把自己“洗干凈”，避免第二天污染蝴蝶。

放假期間，田申成了實驗室的“留守實驗員”，兼顧著幫忙照料同門的實驗蝴蝶。所幸在他的看護下，這些蝴蝶都存活了下來。

當田申在新加坡進行緊鑼密鼓的實驗時，美國兩支研究蝴蝶的團隊也在同樣的研究領域取得了重大突破。他們在同一個熱點基因組區(qū)域發(fā)現(xiàn)長鏈非編碼RNA“ivory”也能調控黑色素生成。

“學界的氛圍還是比較包容開放的，當我們得知對方也在研究的時候，三個實驗室約定今年2月份同時發(fā)了一版預印本。他們這兩篇文章分別在8月和10月發(fā)表在PNAS（美國科學院院刊）上，我還去祝賀了一波?！碧锷曜孕诺卣f，“但是我確定我們的工作更加詳盡完善?！?/p>

后續(xù)田申研究發(fā)現(xiàn)ivory其實是mir-193的前體，這里還有一個有趣的插曲。當時田申既想補充一項額外的實驗充分證明“ivory是mir-193的前體”，又想盡快把這篇文章先發(fā)出去，拿不定主意，就去找導師商量，最終決定先投期刊，然后用第一輪審稿的時間完成補充實驗。

“我認為我補的實驗對于支持某個結論非常重要，所以就算審稿人沒有提出，我也希望在后續(xù)審稿的過程中把這個結果加上，因為我喜歡做自己文章的審稿人，我希望我的作品滴水不漏。”

果然第一輪審稿結束之后，三個審稿人對這項成果都給予了高度評價。其中有一個審稿人提出希望補充一項實驗，直接證明mir-193的前體是ivory，如此整個證據鏈就會更完整。

其實在此之前，田申已經做完了補充實驗，所以拿到審稿意見之后，他很快返回了二稿，“我甚至都擔心審稿人會不會覺得我們弄虛作假。”田申笑道。

文章很快被接收，審稿人對文章評價極高，“這將在蝴蝶翅膀圖案領域產生重大影響，并且更廣泛地對進化發(fā)育學產生影響，為該主題的一系列新研究奠定基礎?！薄斑@項研究警示了在全基因組關聯(lián)分析研究中不能只關注蛋白質編碼基因?！?/p>

從小爺爺給我做捕網

田申1993年出生于河北秦皇島，從幼兒時期就對昆蟲極其感興趣。當別的孩童還在因為玩具哭鬧時，他可以一個人興致盎然地在小花壇里盯著蝴蝶、蛾子待上半天。父母見他搞一身泥土不但不責怪，還會給他買很多圖文并茂的書籍和蝴蝶標本。

因為母親常駐日本，父親忙于銀行工作，他從小跟著爺爺奶奶生活。爺爺給他做了很多捕捉蝴蝶的網兜，一開始是用竹竿，不知道被玩壞了多少根，后來干脆直接換成鋼管，“根本拎不動”。

直到讀高中，生物仍然是他最喜歡的學科?！白鲎鳂I(yè)的時候時常把生物作業(yè)放在最后做，就像好吃的東西總想留到最后吃”。2012年6月，田申考上了南開大學，生物學是板上釘釘的第一志愿，結果事與愿違，錄取了第二志愿——口腔醫(yī)學。

沒有讀上心儀的生物學專業(yè)，這讓田申十分沮喪。于是入學兩個月后，他果斷選擇退學，全力備考雅思，申請國外的學校。次年2月，田申赴澳洲讀生物學專業(yè)，最終在澳大利亞國立大學獲得理科學士學位。囿于常年與母親聚少離多，在考慮碩士學校時，他選擇了日本東京大學，在程久美子實驗室，從事miRNA研究。

在日本，碩士課程被稱為“博士前期課程”，通常為期2年。完成碩士課程后，學生可以繼續(xù)進行“博士后期課程”，這通常為期3年，相當于中國的博士學位課程。

碩士畢業(yè)那會兒，田申并不確定繼續(xù)讀博還是工作，就一邊申請博士，瞄著世界上有名的“蝴蝶實驗室”；一邊也申請了業(yè)界的職位。結果，他拿到了東京大學、劍橋大學、新加坡國立大學的入學offer，一家戰(zhàn)略咨詢公司也遞來橄欖枝。

考慮到博士入學時間較晚，田申決定先入職咨詢公司，成為一名高薪體面的白領。一天到晚漂浮在高空中的格子間，端著咖啡，對著電腦，如果向遠處眺望，還可以看到皇宮，這樣的生活豈不美哉？但田申對這般生活無所適從，“只有試錯之后，我才知道自己真正熱愛的是科研?！?/p>

在工作3個月后，田申下定決心讀博。但在東京大學、新加坡國立大學、劍橋大學之間做出選擇，也讓田申十分糾結。

2019年7月，田申收到了新加坡國立大學導師Antonia Monteiro的郵件，大意是“8月即將開學，你什么時候到校？”于是在一個風和日麗的周六，田申打電話與父母商量，最終決定辭去做了4個月的咨詢工作，去新加坡讀博。

Antonia Monteiro是葡萄牙人，藝術細胞豐富，同樣癡迷于蝴蝶。在她家的一面墻壁上，設計了馬賽克瓷磚拼接成的蝴蝶翅膀圖案，這一點讓田申十分著迷。其實他從小就接受美術訓練，在初中時，便與藝考生一起上培訓課，他的畫作常常是藝考生中的佼佼者，“老師甚至建議我參加藝考”。

“我和Antonia Monteiro很聊得來，她給了我廣闊的天地讓我發(fā)揮。我在這做了四年博士、一年博后，無論是精神上還是經濟上，Antonia都很支持我，研究經費支持力度很大，討論問題也能產生共鳴，”田申忍不住對導師表達感謝，“直到畢業(yè)，我和她仍然聯(lián)系緊密”。

今年10月，田申拿到了美國杜克大學的Hargitt fellowship，現(xiàn)在在Anyi Mazo-Vargas實驗室繼續(xù)做關于蝴蝶研究的博士后研究工作。田申說，“我希望（未來）建立自己的實驗室，繼續(xù)做喜歡的研究工作。”

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