新型止痛藥有望造福數(shù)百萬患者且無成癮風(fēng)險

Samantha Mash

作者段躍初黃艷紅

在當(dāng)今社會，疼痛問題困擾著眾多民眾，尤其是慢性疼痛，給患者的生活帶來了極大的痛苦和不便。然而，隨著醫(yī)學(xué)研究的不斷進(jìn)步，一種新型止痛藥的出現(xiàn)為疼痛患者帶來了新的希望之光。

近期，《科學(xué)美國人》雜志發(fā)表了一篇題為“新型止痛藥有望造福數(shù)百萬患者且無成癮風(fēng)險”的文章，引起了廣泛關(guān)注。這篇文章的作者是瑪拉·布羅德富特（Marla Broadfoot），一位專注于科學(xué)領(lǐng)域的資深撰稿人，其擁有遺傳學(xué)和分子生物學(xué)博士學(xué)位，這使得她在解讀復(fù)雜的醫(yī)學(xué)研究成果時能夠深入淺出，讓普通讀者也能理解其中的奧秘。

文章中所提及的新型止痛藥最初被稱為 VX-548，它的研發(fā)源于科學(xué)家們對疼痛機(jī)制的深入研究。我們的身體中存在著大量的疼痛信號神經(jīng)細(xì)胞，它們?nèi)缤艿木瘓笙到y(tǒng)，時刻監(jiān)測著外界的刺激。當(dāng)身體受到如高溫、尖銳物體或有害化學(xué)物質(zhì)等威脅時，這些神經(jīng)細(xì)胞會迅速產(chǎn)生電脈沖，將疼痛信號沿著神經(jīng)纖維傳遞到脊髓旁的背根神經(jīng)節(jié)，進(jìn)而傳導(dǎo)至大腦，讓我們感受到疼痛。而在這個疼痛傳導(dǎo)的過程中，鈉通道起著關(guān)鍵作用，它就像是神經(jīng)細(xì)胞細(xì)胞膜上的“大門”，控制著鈉離子的進(jìn)出，從而產(chǎn)生神經(jīng)沖動。

早在約 20 年前，科學(xué)家們就發(fā)現(xiàn)了鈉通道與疼痛疾病之間的緊密聯(lián)系。例如，在中國的一個家族中，研究人員發(fā)現(xiàn)了一種名為紅斑性肢痛癥（俗稱“人在火中”綜合征）的罕見疾病，其病因是 SCN9A 基因發(fā)生突變，該基因編碼的 NaV1.7 鈉通道出現(xiàn)異常，使得疼痛信號神經(jīng)元過度活躍，患者即使在輕微受熱的情況下，也會遭受如被噴燈灼燒般的劇痛。而在巴基斯坦的一位年輕火行者身上，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)了相反的情況，他體內(nèi)的一種基因突變導(dǎo)致 NaV1.7 通道無法正常傳遞疼痛信號，使得他能夠在燃燒的炭火上行走而毫無痛感。這些發(fā)現(xiàn)讓制藥行業(yè)看到了研發(fā)新型止痛藥的方向，眾多藥企紛紛投入大量資金和人力，試圖研發(fā)出能夠精準(zhǔn)阻斷 NaV1.7 通道的藥物，但遺憾的是，許多在實驗室中看似前景廣闊的化合物，在臨床試驗中卻紛紛折戟沉沙。

在眾多藥企的研發(fā)陷入困境時，Vertex 制藥公司卻另辟蹊徑。他們認(rèn)為之前測試的化合物要么選擇性不夠精準(zhǔn)，要么無法在鈉通道上長時間附著，于是決定繼續(xù)深入探索。為了加速這一進(jìn)程，Vertex 的研究人員研發(fā)出了一種名為 E-VIPR（電刺激電壓離子探針閱讀器）的技術(shù)系統(tǒng)。該系統(tǒng)利用高密度的細(xì)胞陣列，每個細(xì)胞都表達(dá)一種特定類型的鈉通道。通過微小電極產(chǎn)生的電場刺激這些通道，每秒可達(dá) 100 次，通道打開時，一種電壓敏感染料會從橙色變?yōu)樗{(lán)色，這種顏色變化會被精密的光學(xué)檢測工具捕捉到，從而快速、準(zhǔn)確地測試大量化合物對鈉通道的作用。

憑借這一先進(jìn)技術(shù)，Vertex 公司對各種鈉通道進(jìn)行了廣泛而深入的測試，并逐漸將目光聚焦到 NaV1.8 通道上，而當(dāng)時整個行業(yè)都主要關(guān)注 NaV1.7 通道。經(jīng)過多年的努力，他們終于研發(fā)出了 VX-548 這種 NaV1.8 抑制劑。2024 年 1 月，Vertex 公司公布了兩項大型關(guān)鍵臨床試驗的積極結(jié)果，這無疑是為疼痛治療領(lǐng)域注入了一劑強(qiáng)心針。

在這兩項試驗中，研究人員招募了約 1100 名正在接受拇囊炎切除手術(shù)或腹部整形手術(shù)的患者，這兩種手術(shù)是模擬急性疼痛的常用模型?；颊弑环譃槿M，分別接受安慰劑、VX-548 或氫可酮（一種阿片類藥物）和對乙酰氨基酚（即維柯丁）的聯(lián)合用藥。結(jié)果顯示，在使用 0 - 10 分的疼痛量表評估疼痛緩解程度時，VX-548 的表現(xiàn)與維柯丁相當(dāng)，但卻沒有成癮風(fēng)險。具體數(shù)據(jù)表明，兩種治療方法都能將患者的疼痛評分從約 7 分降低到 4 分左右，而且在腹部手術(shù)恢復(fù)的患者中，VX-548 的止痛效果起效更快。此外，在使用另一種疼痛量表評估時，VX-548 對拇囊炎切除術(shù)患者的止痛效果雖然略遜于維柯丁，但服用 VX-548 的患者報告的副作用（如惡心、便秘、頭痛和頭暈等）明顯少于服用安慰劑的患者，這表明該藥物總體上是安全的。

對于慢性疼痛患者來說，這一研究成果也具有重要的潛在意義。雖然目前 VX-548 主要在急性疼痛患者中進(jìn)行了測試，但 Vertex 公司的科學(xué)家認(rèn)為，慢性疼痛和急性疼痛的潛在機(jī)制相似，因此該藥物有望為慢性疼痛患者帶來福音。事實上，該公司已經(jīng)在糖尿病周圍神經(jīng)病變（一種由高血糖引起的常見慢性疼痛）的小規(guī)模療效和安全性試驗中取得了積極結(jié)果，并計劃開展 3 期臨床試驗。此外，他們還針對一種名為腰骶神經(jīng)根病的慢性下背痛開展了單獨研究，并且利用其藥物研發(fā)平臺不斷優(yōu)化化合物，使其更具效力和選擇性，例如他們已經(jīng)研發(fā)出下一代 NaV1.8 抑制劑 VX-993，并正在向 2 期臨床試驗推進(jìn)。

這一研究成果在疼痛治療領(lǐng)域引起了廣泛的關(guān)注和討論，許多專家學(xué)者都對其給予了高度評價。耶魯大學(xué)的神經(jīng)學(xué)家斯蒂芬·韋克斯曼（Stephen Waxman）雖然未參與 Vertex 公司的臨床試驗，但他一直關(guān)注著疼痛信號的研究。他認(rèn)為 VX-548 雖然目前的效果相對較為溫和，但其重要性不容小覷，甚至將其稱為“游戲規(guī)則改變者”。他指出，這一成果將改變整個疼痛研究的格局，就如同他汀類藥物的發(fā)展歷程一樣，最初的他汀類藥物雖然并不完美，但它們?yōu)楹罄m(xù)更有效的藥物研發(fā)奠定了基礎(chǔ)，而 VX-548 也有望為未來更高效、更安全的止痛藥研發(fā)開辟道路。

曾經(jīng)在生物制藥巨頭安進(jìn)公司領(lǐng)導(dǎo)研發(fā)工作的肖恩·哈珀（Sean Harper）也對 Vertex 公司的成果表示贊賞。他回憶起 2017 年白宮宣布阿片類藥物危機(jī)為公共衛(wèi)生緊急事件時，整個制藥行業(yè)在新型疼痛藥物研發(fā)方面幾乎停滯不前的艱難局面，而 Vertex 公司的成功讓人們看到了新的希望。受此鼓舞，他與其他投資者共同創(chuàng)立了 Latigo 生物治療公司，致力于開發(fā)鈉通道抑制劑。他認(rèn)為，Vertex 公司的研究成果將吸引更多的公司加入到這一領(lǐng)域的研發(fā)中來，推動整個行業(yè)的發(fā)展。

目前，雖然只有少數(shù)幾家公司公開表示正在研發(fā)針對 NaV1.8 或 NaV1.7 的疼痛治療藥物，但可以預(yù)見的是，隨著 Vertex 公司的成功，將會有更多的企業(yè)投身其中。例如，默克公司的專利活動顯示其可能正在涉足這一領(lǐng)域，而其他一些公司也可能受到鼓舞而加入這場研發(fā)競賽。這些公司采用了不同的研發(fā)策略，有的致力于設(shè)計小分子來阻斷鈉通道或其附近的蛋白質(zhì)，有的則嘗試對天然毒素進(jìn)行修飾以阻斷疼痛信號的傳遞，還有的采用基因療法從根源上降低疼痛信號的產(chǎn)生。

在眾多研發(fā)公司中，Latigo 生物治療公司是這一領(lǐng)域的新起之秀。2024 年 2 月，該公司在加利福尼亞州成立，并獲得了 1.35 億美元的資金支持，其研發(fā)的 NaV1.8 抑制劑 LTG-001 已經(jīng)進(jìn)入 1 期臨床試驗階段。公司創(chuàng)始人哈珀表示，起初他們同時關(guān)注 NaV1.7 和 NaV1.8 兩個靶點，但在看到 Vertex 公司的藥物在急性和慢性疼痛模型中都取得了積極成果后，他們決定將重點放在 NaV1.8 上，并準(zhǔn)備測試其他幾種小分子藥物。他認(rèn)為，當(dāng)一家公司像 Vertex 這樣將一種全新的藥物帶入臨床試驗階段時，往往會吸引眾多其他公司跟進(jìn)，競爭也會變得更加激烈。

此外，亞利桑那大學(xué)的衍生公司 Regulonix 則堅持以 NaV1.7 為靶點，但采用了與以往不同的方法。他們試圖將 NaV1.7 從細(xì)胞膜上移除，從而減少鈉離子進(jìn)入細(xì)胞的數(shù)量，進(jìn)而達(dá)到止痛的效果。該公司的聯(lián)合創(chuàng)始人、佛羅里達(dá)大學(xué)的坎納（Khanna）表示，他們早期版本的化合物在大鼠、小鼠和豬的急性和慢性疼痛模型中已經(jīng)成功地影響了 NaV1.7 的信號傳導(dǎo)，但距離人體試驗還有很長的路要走。

由斯坦福大學(xué)科學(xué)家創(chuàng)立的 SiteOne 公司則采用了另一種獨特的方法。他們以自然界中存在的鈉通道阻滯劑（如使河豚致命的河豚毒素）為基礎(chǔ)，對其進(jìn)行修飾，使其能夠精準(zhǔn)地阻斷主要存在于疼痛感應(yīng)神經(jīng)元中的鈉通道。2022 年，該公司與 Vertex 公司展開合作，共同開發(fā)針對 NaV1.7 的治療候選藥物，同時還獲得了美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）的額外資金支持，用于研發(fā)一種名為 STC-004 的 NaV1.8 抑制劑。該公司的首席執(zhí)行官馬爾卡希（Mulcahy）表示，根據(jù)他們的經(jīng)驗，NaV1.7 抑制劑的作用就像是疼痛的“開關(guān)”，而 NaV1.8 藥物則更像是一個“調(diào)光器”，能夠?qū)μ弁催M(jìn)行更精細(xì)的調(diào)節(jié)。

而 Navega 公司則專注于基因療法，試圖通過降低編碼鈉通道的基因的活性，來減少疼痛通道的形成。該公司的創(chuàng)始人莫雷諾（Moreno）在加利福尼亞大學(xué)圣地亞哥分校攻讀博士學(xué)位期間，開發(fā)了一種利用 CRISPR 及其早期基因編輯技術(shù)鋅指蛋白來靶向作用于幫助構(gòu)建 NaV1.7 的基因的技術(shù)，在嚙齒動物實驗中取得了顯著的止痛效果。自公司成立以來，他們已經(jīng)證明這種方法對多種類型的疼痛（包括神經(jīng)性疼痛、化療引起的疼痛、炎癥性疼痛、內(nèi)臟疼痛和關(guān)節(jié)炎疼痛等）都有效，并且正在迅速向首次人體試驗邁進(jìn)。莫雷諾表示，由于他們的研究成果具有長效性，因此他們將專注于治療頑固性疼痛，計劃先在患有“人在火中”綜合征等罕見疾病的患者中進(jìn)行基因療法的測試，這些患者的疼痛是由已知的基因突變引起的，然后再考慮針對慢性疼痛開展更復(fù)雜、大規(guī)模的臨床試驗。

對于像威斯康星州的薩拉·蓋里格（Sara Gehrig）這樣的慢性疼痛患者來說，VX-548 的出現(xiàn)無疑給他們帶來了新的希望。蓋里格長期遭受著脊柱狹窄帶來的劇痛，多年來嘗試了各種治療方法，包括物理治療、抗炎注射和多次手術(shù)，但都無法有效緩解疼痛。非處方藥物如布洛芬對她幾乎沒有作用，而她又對處方阿片類藥物過敏，這些藥物會導(dǎo)致她劇烈嘔吐。她的疼痛評分通常在 7 分左右，有時甚至?xí)j升到 9 分或 10 分，嚴(yán)重影響了她的生活質(zhì)量，甚至讓她產(chǎn)生了自殺的念頭。盡管蓋里格對嘗試新的止痛藥持謹(jǐn)慎態(tài)度，因為她之前曾因新藥的副作用而遭受痛苦，但她仍然對 VX-548 充滿期待，希望它能夠真正緩解自己的疼痛，同時又不會帶來難以忍受的副作用。

然而，我們也應(yīng)該清醒地認(rèn)識到，雖然 VX-548 展現(xiàn)出了巨大的潛力，但它仍然存在一些局限性。例如，在臨床試驗中，仍有部分患者在使用該藥物后感到明顯不適，而且目前的研究主要集中在急性疼痛患者身上，對于慢性疼痛的治療效果還需要更多的臨床試驗來驗證。此外，即使該藥物最終獲得批準(zhǔn)上市，也并不意味著它能夠完全解決所有疼痛患者的問題，疼痛治療仍然是一個復(fù)雜而長期的過程，需要綜合考慮多種因素，包括患者的個體差異、疼痛的類型和程度、藥物的副作用以及患者的心理和生活方式等。

總的來說，VX-548 的研發(fā)成功為疼痛治療領(lǐng)域帶來了新的曙光，它讓我們看到了研發(fā)無成癮風(fēng)險止痛藥的可能性和希望。但我們也期待著更多的研究和臨床試驗?zāi)軌蜻M(jìn)一步完善這一藥物，同時也希望其他科研團(tuán)隊能夠在這一領(lǐng)域取得更多的突破，為全球數(shù)以百萬計的疼痛患者帶來真正有效的治療方法，讓他們能夠擺脫疼痛的折磨，重新過上健康、美好的生活。這不僅是醫(yī)學(xué)研究的使命，也是整個社會對疼痛患者的關(guān)懷和責(zé)任的體現(xiàn)。

未來，隨著科技的不斷進(jìn)步和研究的深入，我們有理由相信，在疼痛治療這條道路上，我們將會走得更遠(yuǎn)、更穩(wěn)，為人類的健康福祉做出更大的貢獻(xiàn)。讓我們共同期待那一天的早日到來。

參考文獻(xiàn)：

New Painkiller Could Bring Relief to Millions—Without Addiction Risk｜Scientific American