閆燕 | 從微生物中錘煉健康力量

在生態(tài)系統(tǒng)中，微生物的存在就像空氣。它們維持著生態(tài)平衡、促進(jìn)著物質(zhì)循環(huán)，它們還能消化食物、防御疾病、馴化免疫系統(tǒng)等，直接或間接地參與人類生命活動(dòng)的全過程。它們隱而不現(xiàn)，卻不容忽視，像一位潛藏的“主宰者”。而在科學(xué)家敲開這位“主宰者”的大門后，其面貌逐漸呈現(xiàn)在世界面前，微生物組學(xué)成了一門高速發(fā)展、高度交叉的新興學(xué)科。腸道微生物組更是其中的重頭戲。

作為人體的“第二大腦”，腸道中擁有百萬量級的神經(jīng)元和微生物。它也是人體最大的微生態(tài)系統(tǒng)，憑借海量的腸道菌群細(xì)胞，參與到整個(gè)機(jī)體營養(yǎng)吸收和復(fù)雜的生理化過程中，與人體健康息息相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，包括肥胖、糖尿病、癌癥等在內(nèi)的50多種疾病都與腸道菌群失調(diào)相關(guān)。

▲閆燕

“腸道微生物一直存在于人體當(dāng)中。從個(gè)體出生開始，隨著不同年齡段的發(fā)育和成長，腸道微生物會(huì)隨著包括飲食習(xí)慣、生活方式、身體狀況等在內(nèi)的整個(gè)環(huán)境因素的變化而變化。它們跟人體是協(xié)同共生的關(guān)系。”中國科學(xué)院上海免疫與感染研究所研究員閆燕說。腸道微生物是她的重點(diǎn)研究方向，她致力于利用微生物學(xué)、生物信息學(xué)、分子生物學(xué)等手段，解析腸道微生物組與宿主免疫在腫瘤微環(huán)境的全新調(diào)控機(jī)制，以期為腫瘤預(yù)防和治療提供新的思路與方法。

微小但有“力量”

“我現(xiàn)在主要研究腸道微生物，但其實(shí)微生物無所不在。它們很神秘，肉眼幾乎看不到，要通過顯微鏡等工具去觀察才能發(fā)現(xiàn)。它們特別小，但不管在人體中還是環(huán)境中，它們的功能和作用都是不可忽視的。”閆燕說。從小，她就對微生物充滿了好奇心，這也促成了她從本科起就始終選擇微生物方向。在興趣中深耕，她將微生物從學(xué)業(yè)、專業(yè)發(fā)展成事業(yè)，無論遇到怎樣的風(fēng)雨，都一路堅(jiān)守?！白鋈魏问虑槎紩?huì)有高峰和低谷，我們肯定希望能夠永遠(yuǎn)向上走，但人生難免會(huì)有低谷，而興趣讓我不會(huì)輕易否定自己的選擇，不怨天尤人，能堅(jiān)定地走下去?！?/p>

2016年，閆燕從荷蘭萊頓大學(xué)畢業(yè)，獲得微生物生態(tài)學(xué)博士學(xué)位。第二年，她進(jìn)入美國哈佛大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院從事博士后研究，師從計(jì)算微生物學(xué)專家、美國人類微生物組學(xué)計(jì)劃奠基人柯蒂斯·哈滕豪爾（Curtis Huttenhower）教授。博士階段，閆燕的精力更多在環(huán)境微生物上，但正如她所說，“微生物無所不在”，而事關(guān)健康與疾病，人類微生物組學(xué)更是備受學(xué)界關(guān)注的重點(diǎn)方向。她希望能夠邁出這一步，去探索其中的奧秘。“導(dǎo)師也很支持我的想法，他總是鼓勵(lì)我們要張開眼睛看世界（open your eyes），去發(fā)現(xiàn)最新的技術(shù)和知識，跟上領(lǐng)域的研究浪潮。我也希望自己的視野能夠更廣一些?！钡娇碌偎菇淌谡n題組后，閆燕以最大的熱情投入其中，并作為團(tuán)隊(duì)核心成員參與“人類微生物組學(xué)計(jì)劃（Human Microbiome Project）”“英國癌癥研究中心癌癥大挑戰(zhàn)項(xiàng)目”等。

到現(xiàn)在，閆燕都記得參加英國癌癥研究中心癌癥大挑戰(zhàn)項(xiàng)目時(shí)的情形。項(xiàng)目主要探索腸道微生物組與結(jié)直腸癌發(fā)生發(fā)展的關(guān)系，參加者涵蓋了不同國家的20余個(gè)課題組，他們會(huì)定期進(jìn)行線上討論?！懊恳淮味加胁∪朔窒硭麄兊牟∏?，希望能夠以自己的經(jīng)歷為基礎(chǔ)科研和臨床科研提供借鑒。這些病人處于不同癌癥發(fā)展階段，我能看到他們很樂觀，在病情很重的時(shí)候還愿意來參加這樣的公益活動(dòng)，很不容易。”隨著疾病惡化進(jìn)展，有的病人去世了，每當(dāng)這時(shí)，他們會(huì)在討論會(huì)開始之前默哀3分鐘。線上辦公結(jié)束后，在一次會(huì)議合照環(huán)節(jié)，在場的學(xué)者和醫(yī)生一致決定用背影面對鏡頭，以此來致敬為這項(xiàng)工作作出貢獻(xiàn)的所有病人?！敖Y(jié)直腸癌鏡檢時(shí)需要背對醫(yī)生，我們就用這樣的儀式來紀(jì)念病人?！遍Z燕感慨道，“平時(shí)做研究分析數(shù)據(jù)，我們不會(huì)刻意去想數(shù)據(jù)上的一個(gè)點(diǎn)其實(shí)代表一個(gè)病人，但在那一剎那，我覺得那個(gè)數(shù)據(jù)點(diǎn)的價(jià)值特別大。如果我們的工作成果真能夠應(yīng)用到疾病早期預(yù)測或者臨床治療中，這是非常有意義的事情。而我們的共同愿景就是未來沒有人會(huì)因?yàn)榻Y(jié)直腸癌而去世?！?/p>

對閆燕來說，這是一種極具力量感的憧憬。為此，她瞄準(zhǔn)了腸道微生物作為自己研究事業(yè)的開端。微生物在腸道腫瘤中的致癌機(jī)制仍有很多未知，這也局限了基于微生物針對腫瘤預(yù)防和治療的方案開發(fā)與應(yīng)用，她希望能夠利用所學(xué)有所突破。2022年年底，她與中國科學(xué)院上海免疫與感染研究所達(dá)成一致，回國工作。做國家事、扛國家責(zé)，在新的起點(diǎn)，閆燕將自己的未來融入健康中國的大道上。

解碼腸道微生物

到中國科學(xué)院上海免疫與感染研究所后，閆燕為自己的課題組擬定了3個(gè)方面的研究：腸道腫瘤微生物組的流行病學(xué)相關(guān)因素，腸道微生物及代謝產(chǎn)物與腫瘤微環(huán)境的互作機(jī)制，腸道穩(wěn)態(tài)的維持與靶向微生物治療腫瘤的方案開發(fā)。

▲閆燕團(tuán)隊(duì)部分成員

“這些方向是鏈條式的，從機(jī)理到臨床，順理成章?！遍Z燕談著她的計(jì)劃。加入研究所后，她作為腸道微生態(tài)中心團(tuán)隊(duì)核心成員，先后獲得了中國科學(xué)院上海分院“搶占科技制高點(diǎn)青年攀登計(jì)劃”首席青年科學(xué)家項(xiàng)目、中國科學(xué)院項(xiàng)目及上海分院等項(xiàng)目資助。兩年來，她已經(jīng)組建起一支擁有十余位青年人才的課題組，向著理想的高峰去攀登。

作為課題組帶頭人，閆燕對人體微生物組在腫瘤發(fā)生的相關(guān)研究上有著重要的積累。其代表性工作是用腸道菌群結(jié)構(gòu)與基因表達(dá)變化，對結(jié)直腸癌發(fā)病情況進(jìn)行前瞻性預(yù)測。研究發(fā)現(xiàn)，林奇綜合征患者具有高達(dá)80%的患結(jié)直腸癌風(fēng)險(xiǎn)，以及較快的腺瘤至腺癌的惡化進(jìn)程，以此為切入點(diǎn)，將使得前瞻性研究微生物組與腸道腫瘤發(fā)病的因果機(jī)制成為可能。閆燕的工作正揭示了這一可能性。她建立了前瞻性人群隊(duì)列基線收集林奇綜合征患者的微生物樣品，并對同一樣品利用糞便微生物的宏基因組與宏轉(zhuǎn)錄組，以及每位患者結(jié)腸黏膜樣本鑒定微生物群落組成及基因表達(dá)，再結(jié)合患者一年臨床隨訪信息，通過微生物組學(xué)預(yù)測患者腺瘤發(fā)病情況；通過建立同一樣品的宏基因組與宏轉(zhuǎn)錄組對微生物基因表達(dá)的校準(zhǔn)，發(fā)現(xiàn)了腺瘤患者的結(jié)直腸手術(shù)史與特定的菌群功能基因組豐度與基因表達(dá)高度關(guān)聯(lián)；利用數(shù)學(xué)建模，闡明了微生物特異性鞭毛蛋白基因及氧化代謝微環(huán)境相關(guān)的基因表達(dá)可作為潛在預(yù)測腸道早期結(jié)直腸癌發(fā)病的微生物標(biāo)志物，鑒定了早期結(jié)直腸癌患者腸道微生物的變化與結(jié)直腸癌中晚期患者的腸道菌群標(biāo)志物高度相似?；诖?，她以第一作者、通訊作者在《細(xì)胞宿主和微生物》（Cell Host & Microbe）、《基因組醫(yī)學(xué)》（Genome Medicine）、《國際微生物生態(tài)學(xué)學(xué)會(huì)雜志》（ISME Journal）等期刊發(fā)表多篇論文，相關(guān)工作被《基因組醫(yī)學(xué)》列入“轉(zhuǎn)化微生物組學(xué)在健康和疾病中的作用”專題報(bào)道，《細(xì)胞宿主和微生物》也為此發(fā)表述評。這些研究被認(rèn)為，為腸道菌群與癌癥發(fā)病潛在的因果機(jī)制增添了新的科學(xué)內(nèi)容，填補(bǔ)了利用微生物組學(xué)前瞻性預(yù)測結(jié)直腸癌發(fā)病的空白，為推進(jìn)建立基于微生物無侵入性的結(jié)直腸癌早篩方式提供了理論基礎(chǔ)。

“從過去、現(xiàn)在到未來，盡管不同腫瘤類型有不同的治療方式，我們會(huì)聚焦于腸道微生物在腫瘤發(fā)生及治療中的作用這一核心點(diǎn)上。”閆燕說?，F(xiàn)在，她和課題組就在探究腸道微生物與免疫治療之間的關(guān)系。

在閆燕看來，腫瘤免疫微環(huán)境是個(gè)復(fù)雜的微生態(tài)系統(tǒng)，受到微環(huán)境中強(qiáng)大的選擇篩選壓力，而腸道菌群作為微環(huán)境中的重要組成之一，其結(jié)構(gòu)和功能與宿主免疫反應(yīng)存在較大的個(gè)體間差異。這種異質(zhì)性與患者在免疫治療中表現(xiàn)出的異質(zhì)性是否相關(guān)，一直存在巨大的疑問?！拔覀兛梢栽谥氨徽J(rèn)為不存在微生物的組織細(xì)胞中檢測到微生物的存在，但這類微生物的功能特征仍有待探究。受到遺傳及環(huán)境暴露等因素的影響，微生物組與免疫療效之間的因果機(jī)制也還有很多未知?！遍Z燕希望自己的工作能夠撥開迷霧?！巴ㄋ椎卣f，我們想要去解答這樣的問題——腸道微生物紊亂與免疫治療的有效性、耐藥性等是否有關(guān)聯(lián)？到底是腸道微生物在影響免疫治療，還是輔助免疫治療的外界因素對腸道微生物造成了干擾？”

“肺癌是我國發(fā)病率及致死率最高的惡性腫瘤，特別是晚期肺癌患者整體5年生存率僅有20%?！遍Z燕表示，當(dāng)腸道菌群在免疫治療中的潛在因果關(guān)聯(lián)被揭示出來，再結(jié)合患者的抗生素用藥情況，有望用于輔助免疫治療的患者分層，有效預(yù)測或評估患者的免疫響應(yīng)。而他們的課題團(tuán)隊(duì)，就是在為開發(fā)基于微生物組用于免疫治療患者分層的精準(zhǔn)治療方案提供基礎(chǔ)?！斑@是我們特別想要做的事情。”

“鈍感力”做科研

閆燕做事雷厲風(fēng)行，但在感知困難上，她的“反射弧”又很長。

科研無坦途，難免會(huì)遇到各種各樣的問題。與知“難”相比，閆燕更習(xí)慣去解“困”，將遇到的問題梳理清楚，逐條攻克。她覺得這可能是鈍感力的一種表現(xiàn)?！爱?dāng)你對一件事情很著迷，就不會(huì)覺得很難。在科研這條路上，我的導(dǎo)師和前輩學(xué)者都是這么一路攻關(guān)過來的，他們遇到的問題恐怕比我更艱難，但都能做好。我想這大概率也是科研路上的常態(tài)，一切問題都能過去，既然如此，就不必內(nèi)耗，不如踏踏實(shí)實(shí)把眼前的事情做好?！?/p>

作為一位青年帶頭人，閆燕的樂觀感染著團(tuán)隊(duì)里的每個(gè)人。她以身作則，帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)始終堅(jiān)定科研信念，引導(dǎo)團(tuán)隊(duì)樹立正確的科研價(jià)值觀，努力為搶占科技制高點(diǎn)、加快實(shí)現(xiàn)高水平科技自立自強(qiáng)新征程貢獻(xiàn)力量。她所帶領(lǐng)的團(tuán)隊(duì)也獲得了“中國科學(xué)院上海分院2023年度五四青年突擊隊(duì)”稱號。

而在鍛煉隊(duì)伍的同時(shí)，閆燕也極為重視學(xué)生培養(yǎng)。“學(xué)生在成長階段具有多樣性，就像培養(yǎng)皿中的每一個(gè)clone（克隆品）都有自己的phenotype（表型特征）。要知道每個(gè)同學(xué)的性格和做事風(fēng)格，因材施教，激發(fā)他們的科研興趣，建立他們的科研信心。我更愿意去當(dāng)他們科研路上的牽引者?！?/p>

如今，“以問題為導(dǎo)向”已經(jīng)成為閆燕團(tuán)隊(duì)的做事風(fēng)格。用閆燕的話說，當(dāng)一個(gè)個(gè)小的問題逐漸被解決，連線成面，一個(gè)科研故事就講成了，而團(tuán)隊(duì)中包括學(xué)生在內(nèi)的每一個(gè)人，都是這個(gè)故事里不可或缺的一員?；貒鴥赡甓嘁詠?，無論在項(xiàng)目攻關(guān)還是團(tuán)隊(duì)發(fā)展上，閆燕都走向了比較穩(wěn)健的狀態(tài)?！敖酉聛恚覀儠?huì)有新的成果涌現(xiàn)。”她自信地說。

專家簡介

閆燕，中國科學(xué)院上海免疫與感染研究所研究員、博士生導(dǎo)師，腸道微生物與計(jì)算宏基因組課題組長。中國科學(xué)院上海分院“搶占科技制高點(diǎn)青年攀登計(jì)劃”首席青年科學(xué)家，入選上海市高層次人才引進(jìn)計(jì)劃。2016年畢業(yè)于荷蘭萊頓大學(xué)，獲微生物生態(tài)學(xué)博士學(xué)位。2017年至2022年在美國哈佛大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院從事博士后研究，曾作為團(tuán)隊(duì)核心成員參與“人類微生物組學(xué)計(jì)劃”“英國癌癥研究中心癌癥大挑戰(zhàn)項(xiàng)目”。擔(dān)任《整合宏組學(xué)》（iMeta）青年編委、《營養(yǎng)與新陳代謝》雜志副主編。以第一作者、通訊作者等身份在《細(xì)胞宿主和微生物》《基因組醫(yī)學(xué)》《國際微生物生態(tài)學(xué)學(xué)會(huì)雜志》等期刊發(fā)表多篇論文，相關(guān)工作被《基因組醫(yī)學(xué)》列入“轉(zhuǎn)化微生物組學(xué)在健康和疾病中的作用”專題報(bào)道。