Nature Aging：浙江大學王本團隊最新成果，免疫細胞靶向給力，精準清除衰老細胞

細胞衰老是指細胞在氧化應激、端?？s短、輻射等多種應激條件誘導下呈現(xiàn)的不可逆細胞周期停滯狀態(tài)。衰老過程中衰老細胞的累積是導致身體機能退化和壽命縮短的一個重要原因。

清除衰老細胞有望緩解甚至治療這些衰老相關疾病，這一觀點已在領域內(nèi)形成共識。然而，如何安全、有效且精準地清除衰老細胞仍然是目前亟待攻克的難題。

2024年12月2日，浙江大學醫(yī)學院附屬第二醫(yī)院/轉(zhuǎn)化醫(yī)學研究院王本教授團隊在 Nature Aging期刊上發(fā)表了一篇題為" A chimeric peptide promotes immune surveillance of senescent cells in injury，fibrosis，tumorigenesis and aging "的研究論文。

研究提出了一種全新的、安全且可持續(xù)的清除衰老細胞的方法。研究人員設計了一種小分子多肽藥物E16-uPA24，為免疫細胞和衰老細胞“牽線搭橋”，促進免疫細胞識別并殺傷衰老細胞，從而有效清除衰老細胞，緩解衰老相關的病理特征，并可以有效抵抗自然衰老。

實驗顯示，在肝纖維化、肺纖維化、腫瘤和自然衰老小鼠中，這種小分子多肽展現(xiàn)出良好的衰老細胞清除效果。

有研究報道谷氨酸與免疫細胞的靜息與激活顯著相關，谷氨酸可能可以作為啟動內(nèi)源性免疫反應的調(diào)節(jié)劑。在人體衰老過程中，谷氨酸水平下降，免疫系統(tǒng)功能下降，谷氨酸補充可能有助于調(diào)節(jié)衰老個體的免疫細胞活性。另外，已有研究確定尿激酶型纖溶酶原激活劑受體 (uPAR) 為衰老細胞中廣泛和特異性表達的細胞表面蛋白。

研究人員基于uPAR特異性配體尿激酶型纖溶酶原激活劑（uPA）靶向結合區(qū)域序列設計合成一段長度約24個氨基酸的靶向多肽uPA24并搭載16個重復序列谷氨酸(16E)構建了嵌合多肽E16-uPA24 ，可以有效地標記衰老細胞。

為闡明E16-uPA24對纖維化衰老免疫微環(huán)境的影響，研究人員收集了小鼠的正常肝組織，纖維化肝組織與經(jīng)多肽治療后的纖維化肝組織，并使用質(zhì)譜流式對免疫細胞進行分群分析。

結果顯示，與肝纖維化組相比，治療組中促炎性粒細胞（嗜酸性粒細胞）數(shù)量比例顯著下降，中性粒細胞呈下降趨勢；而淋巴細胞，特別是自然殺傷（NK）細胞的比例則明顯增加。

這表明，E16-uPA24可通過增強淋巴細胞毒性殺傷作用來調(diào)節(jié)器官衰老的微環(huán)境，其中NK細胞可能發(fā)揮了關鍵作用。

在進一步的體內(nèi)外實驗驗證中，研究人員觀察到該嵌合多肽既能夠靶向uPAR結合在衰老細胞膜上，又能作用于NK細胞膜上的谷氨酸受體5（mGluR5），為NK細胞與衰老細胞“牽線搭橋”，從而增強NK細胞識別和清除衰老細胞，改善包括慢性肝纖維化、急性肺纖維化等衰老相關疾病，并可以有效抵抗自然衰老。

浙江大學醫(yī)學院轉(zhuǎn)化醫(yī)學研究院/附屬第二醫(yī)院王本教授為該論文的通訊作者，轉(zhuǎn)化醫(yī)學院明心亮博士（現(xiàn)浙二醫(yī)院檢驗科工作）,博士生楊澤、黃裕喬為共同第一作者。