她親手培養(yǎng)病毒治愈自身癌癥，“自我試驗(yàn)”能推動(dòng)科學(xué)進(jìn)步嗎？

2020年，貝婭塔·哈拉西的乳腺癌第二次復(fù)發(fā)了。她患的是侵襲性最強(qiáng)、最兇險(xiǎn)的乳腺癌亞型，更要命的是，她無法繼續(xù)接受化療。

這幾乎是一個(gè)死亡宣判。但幸運(yùn)的是，她是一名病毒學(xué)家，通過查閱大量文獻(xiàn)，她決定嘗試此前在乳腺癌中未經(jīng)證實(shí)的溶瘤病毒療法。

在同事幫助下，哈拉西將培養(yǎng)的病毒注射到腫瘤中。兩個(gè)月的治療過后，腫瘤體積大幅縮小，由硬變軟，沒有出現(xiàn)嚴(yán)重的副作用。此外，腫瘤的侵襲性邊緣也出現(xiàn)消退，更容易通過手術(shù)切除。對(duì)切除的腫瘤分析顯示，腫瘤已完全被淋巴細(xì)胞浸潤，這表明溶瘤病毒療法發(fā)揮了預(yù)期作用，并激發(fā)了免疫系統(tǒng)攻擊病毒和腫瘤細(xì)胞。手術(shù)后，哈拉西接受了為期一年的抗癌藥物治療。今年8月，哈拉西將自己抗癌的病例報(bào)告發(fā)表在Vaccines上。

撰文 | 王晨光

癌癥始終是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的重大難題，盡管治療方法不斷豐富，許多患者仍在疾病的某個(gè)階段面臨無藥可醫(yī)的局面。在這一背景下，病毒治療癌癥的概念逐漸進(jìn)入公眾視野?？肆_地亞病毒學(xué)家貝婭塔·哈拉西（Beata Halassy）近年來開展了乳腺癌病毒治療研究，并將實(shí)驗(yàn)成果發(fā)表在科學(xué)期刊上。令人矚目的是，哈拉西不僅參與了研究，還親自使用實(shí)驗(yàn)室開發(fā)的病毒治療自己確診的乳腺癌。這一大膽行為引發(fā)了媒體和公眾對(duì)病毒療法的廣泛關(guān)注。

貝婭塔·哈拉西 | Ivanka Popi?

需要指出的是，病毒療法并非哈拉西實(shí)驗(yàn)室的原創(chuàng)發(fā)明，早在20世紀(jì)初，這一概念就被提出，并歷經(jīng)了多年的發(fā)展。哈拉西的研究是在前人基礎(chǔ)上提供了進(jìn)一步的數(shù)據(jù)支持。病毒療法為癌癥患者帶來了新的希望，展現(xiàn)了其在腫瘤治療中的潛力。然而，隨著哈拉西自我治療引發(fā)熱議，醫(yī)學(xué)倫理問題也浮出水面，科學(xué)家自我試驗(yàn)的歷史與病毒療法的倫理挑戰(zhàn)同樣值得深入思考。

病毒可以成為抗癌武器

當(dāng)人們提到“病毒”時(shí)，往往聯(lián)想到致命的傳染病，如天花、埃博拉和新冠等。然而，病毒不僅是人類健康的威脅。在一定條件下，它們也可以成為抗癌的武器。溶瘤病毒療法（oncolytic virotherapy）是一種利用病毒感染腫瘤細(xì)胞、破壞腫瘤組織的治療手段。通過基因工程技術(shù)，科學(xué)家們可以設(shè)計(jì)特定的病毒，靶向腫瘤細(xì)胞，同時(shí)避免對(duì)正常細(xì)胞的損傷。

貝婭塔·哈拉西在乳腺癌領(lǐng)域的研究中，成功地利用基因改造的溶瘤病毒來針對(duì)癌細(xì)胞。她的團(tuán)隊(duì)對(duì)病毒進(jìn)行了精細(xì)的基因編輯，使其專門攻擊乳腺癌細(xì)胞而不傷害正常組織。這種靶向性極大地減少了治療過程中對(duì)正常細(xì)胞的損傷，也降低了副作用的風(fēng)險(xiǎn)。

通過臨床前的實(shí)驗(yàn)，哈拉西團(tuán)隊(duì)的研究表明，經(jīng)過改造的病毒不僅能有效殺死癌細(xì)胞，還能激活患者自身的免疫系統(tǒng)，增強(qiáng)對(duì)殘留腫瘤細(xì)胞的清除能力。這一發(fā)現(xiàn)為乳腺癌患者提供了全新的治療思路，并且在更廣泛的癌癥治療中顯示出潛力。

雖然哈拉西的研究令媒體和公眾耳目一新，但溶瘤病毒療法并非新概念。早在20世紀(jì)初，醫(yī)學(xué)家們就發(fā)現(xiàn)某些患者在感染病毒后，腫瘤出現(xiàn)縮小甚至消失的跡象。這一現(xiàn)象為溶瘤病毒療法的研究提供了最初的靈感。

到了20世紀(jì)中葉，美國科學(xué)家發(fā)現(xiàn)風(fēng)疹病毒可以在體外抑制某些癌細(xì)胞的生長，這為后來病毒療法的開發(fā)奠定了基礎(chǔ)。進(jìn)入21世紀(jì)，隨著基因編輯技術(shù)的迅猛發(fā)展，科學(xué)家們得以對(duì)病毒進(jìn)行精確設(shè)計(jì)，使其特異靶向癌細(xì)胞的能力大大增強(qiáng)。

2015年，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)了第一個(gè)溶瘤病毒藥物——T-VEC（Talimogene laherparepvec），用于治療晚期黑色素瘤。這一里程碑事件標(biāo)志著病毒療法從實(shí)驗(yàn)室走向臨床的關(guān)鍵一步。此后，越來越多的臨床試驗(yàn)表明，溶瘤病毒療法在多種癌癥類型中顯示出前景，包括肺癌、腦癌和前列腺癌。

溶瘤病毒（oncolytic viruses, OV）并不是指某一種特定的病毒，而是泛指所有能夠選擇性地感染并殺死腫瘤細(xì)胞的病毒。溶瘤病毒療法與傳統(tǒng)的癌癥治療方法不同，它通過兩種主要機(jī)制發(fā)揮抗腫瘤作用。首先是直接“溶解”腫瘤細(xì)胞，溶瘤病毒能夠感染并在腫瘤細(xì)胞內(nèi)復(fù)制，分解受感染的細(xì)胞并傳播給其他腫瘤細(xì)胞，最終導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞裂解和死亡。其次是刺激免疫反應(yīng)，它通過釋放腫瘤相關(guān)抗原，激活宿主的免疫系統(tǒng)，產(chǎn)生持續(xù)的抗腫瘤免疫反應(yīng)。這種雙重作用使溶瘤病毒不僅具有直接殺傷腫瘤的效果，還能夠調(diào)動(dòng)宿主的免疫系統(tǒng)進(jìn)行更廣泛的腫瘤清除，從而在某些情況下提供比傳統(tǒng)療法更持久的療效。

而且，現(xiàn)代基因工程技術(shù)更是可以對(duì)溶瘤病毒進(jìn)行改造，使其更加特異地感染腫瘤細(xì)胞。例如，插入細(xì)胞因子基因（如GM-CSF），以進(jìn)一步增強(qiáng)局部抗腫瘤免疫反應(yīng)。

近年來，溶瘤病毒在研究和臨床應(yīng)用中取得了顯著進(jìn)展，多種病毒已被嘗試用于癌癥治療。例如，T-VEC是一種基因改造的單純皰疹病毒（HSV-1），在美國獲批用于治療黑色素瘤。T-VEC通過直接注射到腫瘤部位，感染并殺死腫瘤細(xì)胞，同時(shí)激活局部免疫反應(yīng)，從而增強(qiáng)對(duì)癌細(xì)胞的免疫攻擊。腺病毒是另一種常見的溶瘤病毒，因其易于改造且具有廣泛的感染譜，廣泛用于溶瘤病毒研究?！鞍部氯稹笔鞘讉€(gè)在中國批準(zhǔn)的腺病毒溶瘤病毒，用于治療頭頸部鱗狀細(xì)胞癌。麻疹病毒因其自然的免疫原性和腫瘤靶向性，近年來成為研究的熱點(diǎn)，麻疹病毒溶瘤療法已在卵巢癌、黑色素瘤等多種癌癥的臨床試驗(yàn)中展現(xiàn)出潛力。

外源病原體“武器庫”

除了病毒，細(xì)菌在腫瘤治療中的研究也有悠久歷史。William Coley是細(xì)菌療法的先驅(qū)，19世紀(jì)末，他發(fā)現(xiàn)一些癌癥患者在感染細(xì)菌之后腫瘤出現(xiàn)縮小或消退?；诖?，他推測感染所引發(fā)的免疫反應(yīng)可能幫助殺死腫瘤細(xì)胞。Coley開發(fā)的一種包含滅活鏈球菌等細(xì)菌的混合物“Coley毒素”通過注射來刺激患者免疫系統(tǒng)對(duì)抗腫瘤。雖然這一療法后來被現(xiàn)代抗癌技術(shù)取代，但為免疫療法奠定了重要基礎(chǔ)。

細(xì)菌在腫瘤治療中的應(yīng)用基于其能夠在低氧、營養(yǎng)豐富的腫瘤微環(huán)境中增殖。厭氧菌如梭菌屬在腫瘤組織內(nèi)生長的特性促使科學(xué)家探索其作為抗腫瘤載體的潛力。通過基因改造，細(xì)菌能夠攜帶抗癌基因或毒素，靶向釋放于腫瘤內(nèi)部，從而增強(qiáng)殺傷效果。此外，細(xì)菌感染還能夠激活免疫系統(tǒng)，進(jìn)一步促進(jìn)腫瘤清除。例如，基因改造的沙門氏菌VNP20009能在腫瘤的低氧區(qū)域增殖并釋放抗腫瘤因子，目前已進(jìn)入黑色素瘤和實(shí)體瘤的I期臨床試驗(yàn)。梭菌和大腸桿菌也被廣泛用于細(xì)菌抗癌研究，展現(xiàn)出強(qiáng)大的潛力，但安全性和毒性控制仍是未來臨床應(yīng)用的挑戰(zhàn)。

細(xì)菌療法面臨的主要挑戰(zhàn)包括如何控制細(xì)菌的毒性，防止其對(duì)正常組織的傷害，以及細(xì)菌在體內(nèi)的分布與繁殖難以精確控制。因此，需要進(jìn)一步的研究來優(yōu)化細(xì)菌的安全性和靶向性。隨著合成生物學(xué)的發(fā)展，科學(xué)家們正在通過更精細(xì)的基因編輯技術(shù)來改造細(xì)菌，使其在腫瘤微環(huán)境中發(fā)揮更精準(zhǔn)的治療作用。

除了病毒和細(xì)菌，其他外源性微生物也被研究過抗腫瘤的效果，如真菌和寄生蟲等。此類微生物的獨(dú)特機(jī)制展示了抗腫瘤治療的新思路。

說回溶瘤病毒療法，盡管它已展現(xiàn)出一定的臨床潛力，但也面臨一些問題，其中最大問題之一當(dāng)屬如何在確保治療有效的同時(shí)避免副作用，特別是針對(duì)免疫系統(tǒng)的作用機(jī)制仍不完全明確。盡管病毒感染可以直接破壞癌細(xì)胞，并通過釋放抗原激活免疫系統(tǒng)，產(chǎn)生抗腫瘤的免疫反應(yīng)，但這一過程的具體調(diào)控機(jī)制復(fù)雜，仍有待進(jìn)一步研究。

其中一個(gè)關(guān)鍵挑戰(zhàn)是病毒與宿主免疫系統(tǒng)之間的復(fù)雜關(guān)系。免疫系統(tǒng)不僅可以被病毒激活來攻擊腫瘤，還可能迅速清除治療病毒，從而限制其在腫瘤中的擴(kuò)散和效果。如何平衡這種“免疫平衡”成為研究的焦點(diǎn)。

此外，病毒如何在不損傷正常細(xì)胞的情況下選擇性攻擊癌細(xì)胞，尤其在不同類型腫瘤中的效果和安全性也存在差異。為了克服這些問題，研究者們正在探索基因改造病毒和聯(lián)合療法，以增強(qiáng)溶瘤病毒的選擇性和免疫激活效果。

那些“自我試驗(yàn)”的勇者

新聞效應(yīng)的引發(fā)并非源于病毒治療癌癥技術(shù)的進(jìn)展，而是哈拉西用實(shí)驗(yàn)室開發(fā)的病毒治療自身癌癥并將結(jié)果以學(xué)術(shù)論文的形式公開。除了病毒治療癌癥在技術(shù)層面的問題，這種行為本身是否有不妥之處？

哈拉西用自己的研究成果治療了她的乳腺癌，這可以被歸類到“自我試驗(yàn)”。這種情況在生命科學(xué)歷史上并非罕見。許多科學(xué)家為了推動(dòng)科學(xué)進(jìn)步，甚至將自己作為試驗(yàn)對(duì)象。

例如上世紀(jì)80年代，澳大利亞醫(yī)生巴里·馬歇爾（Barry Marshall）提出，胃潰瘍并非由壓力或飲食引發(fā)，而是由一種名為幽門螺桿菌（Helicobacter pylori）的細(xì)菌導(dǎo)致的。然而，這一假設(shè)當(dāng)時(shí)受到醫(yī)學(xué)界的廣泛質(zhì)疑。為了證明這一理論，馬歇爾決定親自感染這種細(xì)菌。他喝下含有幽門螺桿菌的溶液，迅速出現(xiàn)了胃潰瘍癥狀，并通過抗生素成功治愈，最終證實(shí)了他的理論。這一勇敢的自我試驗(yàn)為胃潰瘍的治療帶來了革命性變化，并為他贏得2005年的諾貝爾醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。

于托馬斯·杰斐遜大學(xué)工作期間，筆者曾參與接待馬歇爾博士，并主持了一場博士研究生與馬歇爾的午餐會(huì)。在會(huì)上，一位學(xué)生詢問為何馬歇爾選擇親自驗(yàn)證他的研究假設(shè)。馬歇爾回憶起當(dāng)時(shí)研究過程中面臨的種種困難，特別是來自同行的強(qiáng)烈質(zhì)疑。他提到，盡管文章多次投稿，卻屢次被雜志拒絕接收和發(fā)表。在這樣的質(zhì)疑環(huán)境下，想要獲得批準(zhǔn)進(jìn)行基于研究結(jié)論的臨床試驗(yàn)，顯然是極其困難的。

美國醫(yī)生沃爾特·里德（Walter Reed）在19世紀(jì)末期領(lǐng)導(dǎo)了一項(xiàng)研究，試圖揭示黃熱病的傳播方式。為了證實(shí)黃熱病通過蚊子傳播的理論，里德和他的團(tuán)隊(duì)決定將自己暴露于感染風(fēng)險(xiǎn)中。他們讓蚊子叮咬自己，記錄病癥的發(fā)展。盡管這一實(shí)驗(yàn)對(duì)推動(dòng)黃熱病研究起到了決定性作用，但也導(dǎo)致了多位科學(xué)家和實(shí)驗(yàn)參與者的感染，甚至有的人因此喪命。

18世紀(jì)的外科醫(yī)生約翰·漢特（John Hunter）以其對(duì)生理學(xué)的貢獻(xiàn)而聞名，但他的一些實(shí)驗(yàn)充滿爭議。為了研究性傳播疾病，他將患有淋病和梅毒的分泌物注入自己的體內(nèi)，以觀察疾病的傳播和癥狀發(fā)展。這一極具風(fēng)險(xiǎn)的自我試驗(yàn)雖然為醫(yī)學(xué)提供了一些重要的數(shù)據(jù)，但也導(dǎo)致了他自己晚年的健康問題。

阿爾伯特·卡斯托（Albert Calmette）和卡米爾·熱蘭（Camille Guérin）：他們在1921年自己接種了活的巴氏桿菌，以證明其能夠激發(fā)對(duì)結(jié)核病的免疫反應(yīng)。這一實(shí)驗(yàn)促成了BCG疫苗的誕生，至今仍用于預(yù)防結(jié)核病。

漢斯·雅各·維爾（Hans J?ger）：他在20世紀(jì)50年代自愿感染艾滋病病毒，以便研究這個(gè)新型病原體的影響和傳播。這一事件在當(dāng)時(shí)引發(fā)了廣泛爭議，并激發(fā)了關(guān)于倫理和科學(xué)方法的討論。

“自我試驗(yàn)”的倫理挑戰(zhàn)

利用病毒等病原體治療癌癥的探索展現(xiàn)了現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的創(chuàng)新與進(jìn)步，為患者帶來了新的希望。哈拉西等科學(xué)家的研究為這一領(lǐng)域注入了新的動(dòng)力，將病毒從單純的病原體轉(zhuǎn)變?yōu)榭拱┑墓ぞ摺Ｈ欢?，“自我試?yàn)”伴隨重大倫理風(fēng)險(xiǎn)?？茖W(xué)家通過自我試驗(yàn)推動(dòng)醫(yī)學(xué)進(jìn)步，有時(shí)被視為奉獻(xiàn)精神的象征，但也引發(fā)了深刻的倫理爭議。盡管現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中自我試驗(yàn)已減少，但科學(xué)研究，特別是創(chuàng)新藥物的臨床試驗(yàn)，仍無法做到絕對(duì)安全，如何界定人體安全的邊界，依然是一個(gè)關(guān)鍵的倫理問題。

首先，研究人員對(duì)自己身體進(jìn)行試驗(yàn)的行為本身涉及嚴(yán)重的倫理挑戰(zhàn)。一般的臨床研究都要求第三方倫理委員會(huì)的審查和批準(zhǔn)，以確保實(shí)驗(yàn)符合醫(yī)學(xué)倫理標(biāo)準(zhǔn)。而自我試驗(yàn)可能跳過了這些必要的審查，導(dǎo)致潛在的利益沖突，甚至冒著未評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行試驗(yàn)。

其次，在沒有足夠的樣本或控制變量的情況下，自我試驗(yàn)的數(shù)據(jù)很難具有科學(xué)上的廣泛適用性或代表性。即使實(shí)驗(yàn)結(jié)果對(duì)個(gè)體有效，也不能保證其在其他患者中同樣有效，這使得結(jié)果的科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)性受到質(zhì)疑。

第三，在正式臨床試驗(yàn)之外使用實(shí)驗(yàn)性療法（如未完全驗(yàn)證的病毒治療）會(huì)帶來顯著的安全風(fēng)險(xiǎn)。未經(jīng)嚴(yán)格的臨床試驗(yàn)和監(jiān)管批準(zhǔn)，使用此類療法可能導(dǎo)致意外的副作用或不良結(jié)果，而沒有適當(dāng)?shù)尼t(yī)療監(jiān)督進(jìn)一步增加了這些風(fēng)險(xiǎn)。

第四，哈拉西在論文中公開對(duì)自身的實(shí)驗(yàn)結(jié)果并得出病毒療法有效的結(jié)論，可能會(huì)引發(fā)關(guān)于學(xué)術(shù)利益沖突的討論。作為研究的發(fā)起人和實(shí)驗(yàn)對(duì)象，她的結(jié)果可能無法保持中立，將影響科學(xué)社區(qū)對(duì)研究結(jié)論的信任。

基于上述幾點(diǎn)，加上媒體的渲染和公眾的熱議，研究結(jié)果可能會(huì)向公眾傳遞錯(cuò)誤的希望或信息，誤導(dǎo)他們相信某種治療方法在還沒有被完全驗(yàn)證的情況下具有療效。尤其在“另類療法”依然有巨大市場的國家和地區(qū)，這種行為可能會(huì)導(dǎo)致或加劇行業(yè)亂象，各類未經(jīng)嚴(yán)格臨床驗(yàn)證的療法競相登場。

另外，基于媒體和公眾對(duì)最新研究的二次解讀來“指導(dǎo)”健康決策是非常不可靠的。即便直接查閱原始論文，普通民眾由于缺乏專業(yè)背景，難以準(zhǔn)確理解研究內(nèi)容并做出合理判斷。因此，不建議普通人從新發(fā)表的科學(xué)論文中獲取醫(yī)學(xué)知識(shí)。即使某項(xiàng)研究涉及個(gè)人利益，也應(yīng)謹(jǐn)慎對(duì)待，最好咨詢專家。（詳見《那些按照“最新研究”生活的人，會(huì)過得更健康嗎？》）

病毒療法代表了癌癥治療的一個(gè)重要方向，但科學(xué)的發(fā)展不能脫離倫理的約束。未來，在技術(shù)、倫理和法律的共同推進(jìn)下，病毒療法有望成為一種安全、有效的常規(guī)癌癥治療手段，幫助更多患者控制癌癥。

致謝：

感謝河南大學(xué)醫(yī)學(xué)院教授謝松強(qiáng)對(duì)本文的審讀。

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