出品:科普中國(guó)
作者:楊昌佳漣 陳磊(中國(guó)科學(xué)院微生物研究所)
監(jiān)制:中國(guó)科普博覽
編者按:為解碼生命科學(xué)最新奧秘,科普中國(guó)前沿科技項(xiàng)目推出“生命新知”系列文章,從獨(dú)特的視角,解讀生命現(xiàn)象,揭示生物奧秘。讓我們深入生命世界,探索無限可能。
世界上平均每分鐘有7個(gè)人因?yàn)檎婢腥臼ド?,臨床上抗真菌藥物治療失敗和復(fù)發(fā)感染也時(shí)常發(fā)生,導(dǎo)致病死率居高不下。
其中,真菌性腦膜炎是最致命的一類。它的病因復(fù)雜,致死率高達(dá)40%以上,嚴(yán)重威脅免疫力低下的患者和老年人群。引發(fā)真菌性腦膜炎的“元兇”叫新生隱球菌(Cryptococcus neoformans),它每年在全球?qū)е录s18萬人死亡,已經(jīng)成為公共衛(wèi)生的重大挑戰(zhàn)。
中國(guó)科學(xué)院微生物研究所王琳淇團(tuán)隊(duì)在國(guó)際權(quán)威期刊上發(fā)表重要研究成果,發(fā)現(xiàn)腦部葡萄糖能夠誘導(dǎo)新生隱球菌對(duì)兩性霉素B產(chǎn)生耐藥性,團(tuán)隊(duì)找到了潛在的治療突破口,為真菌性腦膜炎的治療提供了新的希望。
真菌性腦膜炎到底是什么呢?又是如何引起的呢?
新生隱球菌與真菌性腦膜炎
新生隱球菌是導(dǎo)致真菌性腦膜炎的主要病原體,尤其對(duì)免疫功能受損的人群如艾滋病患者、移植手術(shù)患者及老年人群構(gòu)成致命威脅。這種真菌具有強(qiáng)大的適應(yīng)性,能夠穿透血腦屏障,進(jìn)入腦組織,并通過引發(fā)慢性腦膜炎影響患者的神經(jīng)系統(tǒng)。
一旦感染,患者常常面臨長(zhǎng)期治療、病情反復(fù)和較高的死亡風(fēng)險(xiǎn)。
當(dāng)前治療隱球菌性腦膜炎的唯一殺菌類藥物(fungicidal drug)是兩性霉素B。在體外,這種藥物對(duì)隱球菌具有優(yōu)秀的殺滅活性,但在臨床上,隱球菌性腦膜炎治療失敗和復(fù)發(fā)感染卻頻繁發(fā)生。此前,這一直是困擾科學(xué)家和醫(yī)生們的難題。
直到2024年,中國(guó)科學(xué)院微生物研究所的王琳淇團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn),原來腦部葡萄糖能夠誘導(dǎo)新生隱球菌對(duì)兩性霉素B產(chǎn)生耐藥性!團(tuán)隊(duì)還進(jìn)一步研究,找到了潛在的治療突破口。
腦內(nèi)葡萄糖引發(fā)的“拔河比賽”
以前我們總以為耐藥性更多是由真菌自身的基因突變?cè)斐傻?,但王琳淇團(tuán)隊(duì)的研究揭示了一個(gè)全新的視角——宿主驅(qū)動(dòng)的表型耐藥(host-induced antifungal tolerance),該耐藥類型由代謝活躍的真菌細(xì)胞介導(dǎo)且依賴特定宿主因子的誘發(fā)。表型耐藥與基因突變無關(guān),而是由條件或環(huán)境變化激發(fā)的。
近20年來,科學(xué)家已經(jīng)在體外條件下證實(shí)了真菌表型耐藥的存在,卻未找到體內(nèi)真菌表型耐藥存在的關(guān)鍵證據(jù)。研究團(tuán)隊(duì)通過系統(tǒng)篩選約340種代謝物,在人腦脊液樣本中(新生隱球菌在腦部的主要定植部位)發(fā)現(xiàn),葡萄糖是影響新生隱球菌對(duì)兩性霉素B表型耐藥的關(guān)鍵因素。
兩性霉素B主要通過與真菌細(xì)胞膜中的麥角固醇結(jié)合,進(jìn)而破壞細(xì)胞膜,殺死真菌。然而,腦脊液中的葡萄糖濃度能夠誘導(dǎo)新生隱球菌的轉(zhuǎn)錄因子Mig1蛋白入細(xì)胞核,進(jìn)而促使真菌產(chǎn)生更多的肌醇磷酸化神經(jīng)酰胺(IPC),這是一種能夠與麥角固醇“爭(zhēng)奪”兩性霉素B的分子。
這就好比是一場(chǎng)拔河比賽,麥角固醇和IPC分別在兩性霉素B的兩端拉扯,IPC“拔”得更有力,導(dǎo)致兩性霉素B結(jié)合其靶點(diǎn)的能力大幅削弱。這也解釋了為什么在某些患者體內(nèi),即使沒有真菌基因突變,治療效果依然不理想。原來,宿主環(huán)境中的變化——比如葡萄糖的濃度,正在悄悄改變著藥物的治療效果。
隱球菌性腦膜炎時(shí)葡萄糖誘導(dǎo)的Am B耐受模型示意圖
(圖片來源:參考文獻(xiàn)1)
攻克真菌耐藥的新策略
既然葡萄糖是耐藥性的重要誘因,那么聚焦阻遏這一機(jī)制是否可以幫助改善藥物的治療效果呢?
答案是肯定的。
研究團(tuán)隊(duì)找到了一種叫做金**擔(dān)子素A(Aureobasidin A,AbA)的藥物,它能抑制IPC酶的合成。**換句話說,金擔(dān)子素A可以與兩性霉素B形成合力,削弱IPC爭(zhēng)奪麥角固醇的“力量”,從而消除葡萄糖誘導(dǎo)的真菌表型耐藥。
當(dāng)把金擔(dān)子素A和兩性霉素B聯(lián)合使用時(shí),驚人的效果出現(xiàn)了。在小鼠腦膜炎模型中,與傳統(tǒng)的兩性霉素B和氟胞嘧啶聯(lián)合療法相比,這種新方案不僅顯著提高了治愈率,還能在70%的小鼠中徹底清除大腦中的隱球菌。雖然目前這種治療方案還需要進(jìn)一步的臨床試驗(yàn),但它無疑為未來治療真菌性腦膜炎帶來了新的希望。
新生隱球菌的耐藥性已經(jīng)成為全球醫(yī)療系統(tǒng)的一個(gè)棘手問題,世界衛(wèi)生組織也因此將其列為“優(yōu)先真菌病原體名錄”的最高級(jí)別之一。**金擔(dān)子素A的出現(xiàn)為抗真菌藥物治療帶來了新的希望。**更為重要的是,它的靶點(diǎn)只存在于真菌細(xì)胞中,而不會(huì)對(duì)人體細(xì)胞產(chǎn)生影響,安全性很高。
雖然該藥物目前僅對(duì)少數(shù)真菌有效,但研究證明了它在治療隱球菌感染中的潛力,未來需要更多的臨床試驗(yàn)來驗(yàn)證其安全性和有效性,將其應(yīng)用范圍進(jìn)一步拓展。
攜手共進(jìn),健康需要你我共同守護(hù)
全球真菌研究起步較晚,很多基礎(chǔ)性問題尚未得到解決。隨著全球變暖、免疫缺陷人群增多以及抗生素濫用的加劇,真菌感染的風(fēng)險(xiǎn)正逐年上升。而要真正攻克這一問題,需要的不僅僅是科研人員的努力,更需要公眾的關(guān)注和理解?;蛟S你在日常生活中無意間得知的一些小知識(shí),比如“糖尿病患者應(yīng)該控制血糖以防真菌感染復(fù)發(fā)”,可能就會(huì)成為你健康生活的守護(hù)盾牌。
參考文獻(xiàn):
1. Chen, L. Brain glucose induces tolerance of Cryptococcus neoformans to amphotericin B during meningitis. Nature Microbiology 9, (2024).