按時(shí)吃飯，很重要！浙大成果登《細(xì)胞》

有一種幸福，叫做媽媽喊你吃飯了。

一日三餐，是人體最基本的生理活動(dòng)。一句簡(jiǎn)單的關(guān)心背后,蘊(yùn)含著機(jī)體在營養(yǎng)吸收過程中的奧秘。

小腸是人體吸收外界攝入營養(yǎng)的首要場(chǎng)所，同時(shí)其也接受來源于肝臟等體內(nèi)代謝器官產(chǎn)生的系統(tǒng)循環(huán)營養(yǎng)。

這種“內(nèi)源”“外源”配合的雙向營養(yǎng)供給模式是小腸生理的顯著特征。營養(yǎng)供給失衡與腸道功能異常、免疫屏障受損、系統(tǒng)代謝紊亂等疾病的發(fā)生密切相關(guān)。

因此，健康、節(jié)律的飲食方式對(duì)于維持腸道的生理功能至關(guān)重要。但目前，關(guān)于小腸“內(nèi)外”兩種營養(yǎng)供給途徑是如何差異性調(diào)控腸道生理功能的，仍缺少系統(tǒng)性科學(xué)研究。

浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院王迪教授課題組聯(lián)合浙江大學(xué)愛丁堡大學(xué)聯(lián)合學(xué)院劉琬璐研究員課題組針對(duì)以上科學(xué)問題，系統(tǒng)性闡明了小腸雙向營養(yǎng)供給環(huán)境的核心特征和動(dòng)態(tài)規(guī)律，并可視化了不同營養(yǎng)路徑和營養(yǎng)種類在小腸吸收過程中的時(shí)空差異及其對(duì)機(jī)體防御和營養(yǎng)吸收的調(diào)控作用，同時(shí)還揭示了營養(yǎng)供給紊亂引發(fā)腸道脂質(zhì)過度吸收，進(jìn)而加劇心血管疾病發(fā)生的作用機(jī)制。上述研究成果于2024年10月19日發(fā)表在《細(xì)胞》雜志，論文題為A two-front nutrient supply environment fuels small intestinal physiology through differential regulation of nutrient absorption and host defense。

腸道細(xì)胞也“挑食”？

小腸是由腸道組織的各種細(xì)胞、微生物菌群以及營養(yǎng)物質(zhì)共同構(gòu)成一個(gè)復(fù)雜多樣的微生態(tài)系統(tǒng)。

如果把腸道微生態(tài)系統(tǒng)看作一座城池，腸道就像城池外的邊界，有黏液屏障構(gòu)成的“護(hù)城河”以及由上皮細(xì)胞排列形成的“城墻”共同抵御“外敵入侵”。同時(shí)，其中還具有輸送各類物質(zhì)通過的“城門”，負(fù)責(zé)機(jī)體對(duì)外界營養(yǎng)物質(zhì)的吸收。

腸道雙向營養(yǎng)供給模式圖 采訪對(duì)象供圖

小腸的雙向營養(yǎng)供給模式，包括從腸內(nèi)吸收飲食及微生物菌群來源的代謝物，即腸腔面營養(yǎng)供給，以及從腸外經(jīng)由血管供給的系統(tǒng)循環(huán)代謝物，即血供面營養(yǎng)供給，兩個(gè)部分。

不同營養(yǎng)供給模式對(duì)小腸的生理狀態(tài)分別有什么樣調(diào)控作用？

團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，通過腸腔面營養(yǎng)供給腸道內(nèi)會(huì)富集較多脂質(zhì)和膽汁酸代謝物，并伴隨特定腸道菌群豐度上調(diào)。相比之下，通過血供面營養(yǎng)供給，則偏向于富集碳水化合物及有機(jī)酸。

同時(shí)，轉(zhuǎn)錄組富集分析發(fā)現(xiàn)，腸腔面營養(yǎng)，也就是通過“吃”的方式獲得營養(yǎng)，能維持小腸上皮屏障的完整性，并產(chǎn)生帶來飽腹感的荷爾蒙——它能給大腦傳遞，“我吃飽了”的信號(hào)。而血供面營養(yǎng)主要支持DNA合成、胞外基質(zhì)構(gòu)成以及免疫調(diào)節(jié)。

團(tuán)隊(duì)成員在進(jìn)行研究 采訪對(duì)象供圖

進(jìn)一步探究不同營養(yǎng)供給的機(jī)制時(shí)，團(tuán)隊(duì)意外地觀察到，只有通過“吃”獲得的營養(yǎng)會(huì)在小腸吸收過程中呈現(xiàn)出顯著的空間差異和細(xì)胞偏好性。

最有代表性的是，脂質(zhì)主要集中在小腸絨毛頂端吸收，谷氨酰胺，一種關(guān)鍵氨基酸，會(huì)在小腸一種特定細(xì)胞中特異性積累。

沿著這條線索，團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)這種“挑食”的細(xì)胞，正是專門負(fù)責(zé)產(chǎn)生粘液并構(gòu)成腸道黏膜屏障的杯狀細(xì)胞。

腸道健康的“守護(hù)者”

杯狀細(xì)胞為什么這么“挑食”？

通過空間代謝組等技術(shù)，團(tuán)隊(duì)證實(shí)了，杯狀細(xì)胞特異性吸收進(jìn)食獲得的谷氨酰胺，進(jìn)而調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)的氧化還原平衡，促進(jìn)粘液分泌，形成腸道免疫中的關(guān)鍵粘液屏障，守護(hù)住抵抗微生物入侵的第一道防線。

既然進(jìn)食獲得的營養(yǎng)能夠支持腸道細(xì)胞發(fā)揮如此重要的作用，團(tuán)隊(duì)聯(lián)想到一個(gè)臨床常見問題——腸外營養(yǎng)的并發(fā)癥。

腸外營養(yǎng)是通過靜脈注射等方式，輔助患有短腸綜合征、胃腸道梗阻等消化道疾病或手術(shù)前后不能進(jìn)食的患者獲得營養(yǎng)和能量的重要手段。但這種通過血液循環(huán)實(shí)現(xiàn)營養(yǎng)物質(zhì)供給的方式，往往會(huì)伴隨發(fā)生腸道屏障受損等病癥。

為了探究二者的關(guān)聯(lián)，團(tuán)隊(duì)通過單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組、代謝組及真菌多樣性檢測(cè)發(fā)現(xiàn)發(fā)現(xiàn)，當(dāng)沒有“吃”進(jìn)來的營養(yǎng)而只有血供營養(yǎng)的時(shí)候，腸道中特定的真菌及其代謝產(chǎn)物——細(xì)胞松弛素的含量會(huì)顯著增加。細(xì)胞松弛素會(huì)破壞上皮細(xì)胞間的緊密連接進(jìn)而導(dǎo)致腸道通透性的升高，出現(xiàn)類似“腸漏”的現(xiàn)象，這可能就是腸道功能受損的病因之一。

“我們發(fā)現(xiàn)，抗真菌藥物預(yù)處理能夠有效緩解腸外營養(yǎng)引起的腸道副作用?！闭陆≌f，這些發(fā)現(xiàn)為臨床治療全腸外營養(yǎng)引起的腸道并發(fā)癥提供了新的理論基礎(chǔ)及潛在的治療方案。

不吃早餐，腸先“知”

規(guī)律的飲食節(jié)奏對(duì)維持腸道生理功能及系統(tǒng)代謝穩(wěn)態(tài)十分重要。正常的腸道雙向營養(yǎng)供給模式體現(xiàn)為，進(jìn)食后營養(yǎng)供給主要來源于腸腔面，而腸排空后營養(yǎng)主要來源于血供面。

大量人群隊(duì)列研究表明，長期不規(guī)律飲食，尤其是不吃早餐，會(huì)顯著提升心血管疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。在這過程中，腸道扮演著怎樣的角色？

團(tuán)隊(duì)開發(fā)了一套自動(dòng)化遠(yuǎn)程控制的飼養(yǎng)裝置，對(duì)小鼠進(jìn)食時(shí)間窗口實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)控制，模擬多種不規(guī)律的飲食模式。發(fā)現(xiàn)間隔16小時(shí)后再進(jìn)食，腸道會(huì)“報(bào)復(fù)性”吸收脂質(zhì)。而16小時(shí)的進(jìn)食區(qū)間，與生活中不吃早餐的生活方式存在著很高的相似性。

那這是否就是不吃早餐而誘發(fā)心血管疾病發(fā)生的原因之一呢？

進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)揭示了一個(gè)關(guān)鍵因素，不吃早餐會(huì)引起腸道關(guān)鍵膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白表達(dá)升高，導(dǎo)致腸道過度吸收膽固醇，加劇動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展，帶來心腦血管疾病發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。

這些結(jié)果為腸道營養(yǎng)吸收異常參與不規(guī)律飲食介導(dǎo)的系統(tǒng)代謝紊亂提供了新的臨床觀點(diǎn)和潛在干預(yù)靶點(diǎn)。

“我們團(tuán)隊(duì)長期圍繞免疫代謝領(lǐng)域的關(guān)鍵科學(xué)和臨床問題開展研究，這個(gè)研究是從更高維度的系統(tǒng)營養(yǎng)供給思考進(jìn)食對(duì)機(jī)體生理適應(yīng)的底層邏輯，更深入地探究了不同營養(yǎng)攝取方式對(duì)免疫和代謝穩(wěn)態(tài)的整體性影響，具有更廣泛的科學(xué)意義?！?/p>

浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院/附屬邵逸夫醫(yī)院王迪教授、浙江大學(xué)愛丁堡大學(xué)聯(lián)合學(xué)院劉琬璐研究員為本文通訊作者，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院/良渚實(shí)驗(yàn)室博士后章健，浙江大學(xué)愛丁堡大學(xué)聯(lián)合學(xué)院在讀博士生田若楠、中國科學(xué)院上海藥物研究所劉佳研究員、袁杰博士為本文共同第一作者。該研究受到國家自然科學(xué)基金杰出青年基金、重點(diǎn)項(xiàng)目、浙江省自然科學(xué)基金重大項(xiàng)目等資助。