困擾數(shù)學(xué)家一個(gè)多世紀(jì)的難題，AI從生物學(xué)中找到線索

圖 4：Dowker–Thistlethwaite記法是一種于1983年提出的紐結(jié)不變量。這種方法通過(guò)兩次遍歷紐結(jié)，為每個(gè)交叉點(diǎn)分配一個(gè)整數(shù)，最終的整數(shù)序列即表示為該紐結(jié)。圖片來(lái)源：wikipedia

紐結(jié)不變量：代數(shù)與幾何方法

亞歷山大多項(xiàng)式屬于所謂的“代數(shù)不變量”。它通過(guò)構(gòu)造一個(gè)矩陣（其行數(shù)和列數(shù)與結(jié)的交叉點(diǎn)數(shù)量相同）并計(jì)算其行列式來(lái)確定。這類代數(shù)不變量是從結(jié)的二維投影中構(gòu)造出來(lái)的，有點(diǎn)像紐結(jié)的影子，不過(guò)我們可以辨別每次交叉時(shí)哪個(gè)部分在上面。然而，像我這樣的軟物質(zhì)物理學(xué)家希望對(duì)蛋白質(zhì)和DNA等分子中的紐結(jié)進(jìn)行分類，它們是三維的，并且不斷受到熱能的干擾，將這些分子簡(jiǎn)化為二維投影會(huì)抹去一些對(duì)其功能至關(guān)重要的空間特征。

一種有說(shuō)服力的替代方法是使用“幾何不變量”。這類不變量通過(guò)在三維空間中遍歷紐結(jié)并通過(guò)計(jì)算某些幾何屬性（例如曲率）來(lái)確定。其中一種我非常喜歡的方式是計(jì)算絞擰數(shù)[譯者注5]（writhe，或稱纏繞數(shù)），同樣是由泰特提出的。絞擰數(shù)可以通過(guò)在二維投影中數(shù)“上方”和“下方”的交叉點(diǎn)，并用兩者相減來(lái)計(jì)算（見(jiàn)圖5b）。

圖 5：刻畫(huà)紐結(jié)的一種方法是計(jì)算絞擰數(shù)，它量化了紐結(jié)的扭曲程度。(a) 每次紐結(jié)出現(xiàn)交叉時(shí)，交叉點(diǎn)可以被定義為上交叉（左圖）或下交叉（右圖）。絞擰數(shù)通過(guò)用上交叉點(diǎn)數(shù)量減去下交叉點(diǎn)數(shù)量來(lái)計(jì)算。(b) 絞擰數(shù)的計(jì)算示例：對(duì)于五葉結(jié)（左），它的絞擰數(shù)為+5；對(duì)于八字結(jié)（右），它的絞擰數(shù)為0。(c) 絞擰數(shù)還可以作為幾何量在三維分子（如蛋白質(zhì)）上進(jìn)行計(jì)算。幾何絞擰數(shù)可以作為整體量或局部量（在相鄰的短鏈段之間）來(lái)計(jì)算。局部絞擰數(shù)值越大表明這些鏈段彼此纏繞得越緊。達(dá)維德·米基耶萊托及其同事證明，基于局部絞擰數(shù)訓(xùn)練的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)能夠高精度地刻畫(huà)紐結(jié)的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)。）圖片來(lái)源：(a)參考文獻(xiàn)[4]; (b) Djordje Mihajlovic; (c) 參考文獻(xiàn)[5]

絞擰數(shù)不僅是代數(shù)量，也可以作為幾何量來(lái)計(jì)算。想象在一個(gè)三維紐結(jié)（如蛋白質(zhì)）上行走，每走一步計(jì)算你看到的交叉點(diǎn)的絞擰數(shù)。最后，將這些數(shù)值的平均值求出，就得到這個(gè)紐結(jié)的全局絞擰數(shù)。不幸的是，絞擰數(shù)并不是完全不變量。實(shí)際上，和代數(shù)不變量一樣，沒(méi)有任何幾何不變量被證明能夠?qū)λ屑~結(jié)進(jìn)行唯一分類。

2021年，Google DeepMind的AI程序AlphaFold基本解決了困擾科學(xué)家?guī)资甑囊粋€(gè)問(wèn)題——如何從氨基酸序列預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)[6]。蛋白質(zhì)的功能取決于其三維結(jié)構(gòu)，因此AlphaFold成為研發(fā)藥物和疾病研究的強(qiáng)大工具。

這使得我們不禁自問(wèn)：人工智能是否能為紐結(jié)不變量問(wèn)題提供類似的解決方案？

人工智能與絞擰數(shù)

一些研究者已經(jīng)開(kāi)始使用人工智能來(lái)探討紐結(jié)的分類問(wèn)題。最新的一些研究成果包括：2020年香港城市大學(xué)的Olafs Vandans團(tuán)隊(duì)[8]和2023年帕多瓦大學(xué)的Anna Braghetto團(tuán)隊(duì)的工作[9]。這些研究將不同的紐結(jié)視為一連串珠子，并通過(guò)給定的笛卡爾坐標(biāo)、（后者中是）向量、珠子間的距離和角度等數(shù)據(jù)來(lái)訓(xùn)練神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，從而識(shí)別紐結(jié)的類型。這些研究取得了高精度的分類結(jié)果，但僅限于五個(gè)最簡(jiǎn)單的紐結(jié)。

我們希望將此方法推廣到更復(fù)雜的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)，同時(shí)簡(jiǎn)化神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型，并使用更小的訓(xùn)練數(shù)據(jù)集。為此，我們從大自然中獲得靈感。在我們的身體中，DNA分子的紐結(jié)可以由所謂的“拓?fù)洚悩?gòu)酶”（Topoisomerase）解開(kāi)。盡管這些酶的體積只是DNA分子的千分之一，但它們可以切割并重新連接DNA鏈，從而有效地解開(kāi)紐結(jié)。我們假設(shè)拓?fù)洚悩?gòu)酶能夠感知某種局部幾何性質(zhì)，使它們能夠找到DNA分子中最緊密纏繞的部分。我們嘗試使用密度、曲率等多種量來(lái)實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)。最終，我們的結(jié)果又回到了起點(diǎn)——泰特和他的幾何絞擰數(shù)。

除了計(jì)算整個(gè)紐結(jié)的絞擰數(shù)外，我們還可以計(jì)算局部絞擰數(shù)，這個(gè)量可以刻畫(huà)某一鏈段的纏繞程度（見(jiàn)圖5c）。我們發(fā)現(xiàn)計(jì)算局部絞擰數(shù)是一種定位長(zhǎng)環(huán)狀分子中紐結(jié)部分的有效方法[10]?；谶@一結(jié)果，我們決定將局部絞擰數(shù)的數(shù)據(jù)提供給AI，這樣它將有更大的勝算來(lái)識(shí)別復(fù)雜紐結(jié)。

這套理論成型后，我們開(kāi)始構(gòu)建神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行測(cè)試。首先，我們通過(guò)模擬五個(gè)最簡(jiǎn)單的紐結(jié)的熱運(yùn)動(dòng)生成訓(xùn)練數(shù)據(jù)集，提取數(shù)萬(wàn)個(gè)構(gòu)型（見(jiàn)圖6a）。隨后，我們訓(xùn)練了兩個(gè)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)：一個(gè)使用紐結(jié)的笛卡爾坐標(biāo)，另一個(gè)使用局部絞擰數(shù)。在兩種情況下，我們都對(duì)AI進(jìn)行了監(jiān)督，使用我們訓(xùn)練數(shù)據(jù)集的一個(gè)子集來(lái)告訴神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)每個(gè)紐結(jié)的類型。我們要求神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)對(duì)它們之前從未見(jiàn)過(guò)的簡(jiǎn)單結(jié)進(jìn)行分類，以檢驗(yàn)我們的方法。

當(dāng)AI在簡(jiǎn)單的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)上使用笛卡爾坐標(biāo)進(jìn)行訓(xùn)練時(shí)，正確率只有80％，這與Vandans和Braghetto的成果類似。盡管這可能比我們大多數(shù)人在“識(shí)別紐結(jié)”游戲中的得分要高，但仍與我們的預(yù)期相差甚遠(yuǎn)。然而，當(dāng)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)使用局部絞擰數(shù)進(jìn)行訓(xùn)練時(shí)，結(jié)果令人震驚：它的正確率超過(guò)了99.9%。

更具挑戰(zhàn)性的任務(wù)：局部絞擰數(shù)識(shí)別復(fù)雜紐結(jié)

盡管我對(duì)這一結(jié)果感到驚訝，但識(shí)別五個(gè)簡(jiǎn)單紐結(jié)的任務(wù)實(shí)際上相對(duì)平凡，我們完全可以通過(guò)現(xiàn)有的不變量完成（甚至極為敏銳的“識(shí)別紐結(jié)”玩家也可以完成）。因此，我們決定給神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)一個(gè)更棘手的挑戰(zhàn)。這一次，我們精心挑選三個(gè)紐結(jié)：康威（Conway）結(jié)、木下-寺坂紐結(jié)（Kinoshita–Terasaka，以下簡(jiǎn)稱KT結(jié)），以及最簡(jiǎn)單的“平凡結(jié)”（unknot）。前兩個(gè)紐結(jié)都有11個(gè)交叉點(diǎn)，并且是彼此的變形，因?yàn)樗鼈兂嗽谝粋€(gè)區(qū)域“翻轉(zhuǎn)”外是完全相同的。它們共享許多的紐結(jié)不變量，同時(shí)也與平凡結(jié)共享一些不變量。我們發(fā)現(xiàn)，對(duì)于使用笛卡爾坐標(biāo)訓(xùn)練的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，康威結(jié)和KT結(jié)是無(wú)法區(qū)分的，但使用局部絞擰數(shù)訓(xùn)練的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)能夠以99.9%的準(zhǔn)確率識(shí)別它們。

圖 6：紐結(jié)的完全不變量在光滑形變下保持不變。不同的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)具有不同的完全不變量。(a)中的兩幅圖像展示的是同一個(gè)結(jié)嗎？?jī)H憑人類的直覺(jué)往往難以區(qū)分。事實(shí)上，這兩幅圖顯示的是兩種略微不同的結(jié)——康威結(jié)和KT結(jié)。由于很難區(qū)分這兩個(gè)結(jié)，它們可以用來(lái)測(cè)試神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)是否可以識(shí)別紐結(jié)。(b)展示了兩種結(jié)的不同構(gòu)型——51結(jié)（也稱五葉結(jié)，上圖）和72結(jié)（下圖）。在達(dá)維德·米基耶萊托及其同事的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)研究中，五葉結(jié)是第一個(gè)訓(xùn)練數(shù)據(jù)集的一部分，而72結(jié)則包含在更大的數(shù)據(jù)集中。圖片來(lái)源：(a)參考文獻(xiàn)[5]；(b) Davide Michieletto

我們的終極測(cè)試是將這種訓(xùn)練應(yīng)用于更大范圍的紐結(jié)。我們對(duì)250種結(jié)進(jìn)行了模擬，這些結(jié)最多有10個(gè)交叉點(diǎn)（見(jiàn)圖6b）。當(dāng)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)使用笛卡爾坐標(biāo)進(jìn)行訓(xùn)練時(shí)，正確率只有20％。相比之下，我們使用局部絞擰數(shù)進(jìn)行訓(xùn)練，AI可以在幾秒內(nèi)以95%的準(zhǔn)確率分類所有250個(gè)結(jié)，這遠(yuǎn)超任何已知的算法或單一拓?fù)洳蛔兞縖5]。

最后的驗(yàn)證——瓦西里耶夫不變量

在對(duì)紐結(jié)理論一無(wú)所知的情況下，神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)通過(guò)自學(xué)，具備了一種長(zhǎng)期跳脫于人類直覺(jué)之外的能力。實(shí)際上，人們?nèi)栽谂Υ蜷_(kāi)“黑箱”，理解神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)究竟探索到了什么。我們發(fā)現(xiàn)，為了區(qū)分五個(gè)最簡(jiǎn)單的結(jié)，神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)會(huì)將結(jié)上的每一對(duì)點(diǎn)的絞擰數(shù)相乘。值得注意的是，這個(gè)量等價(jià)于一個(gè)已存在的不變量，稱為“二階瓦西里耶夫（Vassiliev）不變量”。瓦西里耶夫不變量是通過(guò)將局部絞擰數(shù)矩陣的二元組、三元組、四元組……直到n元組相乘來(lái)計(jì)算的。順便提一下，二階瓦西里耶夫不變量也是康威多項(xiàng)式的二次項(xiàng)系數(shù)，這是一種我們之前提到的代數(shù)不變量。一個(gè)仍未被驗(yàn)證的猜想認(rèn)為，能夠通過(guò)積分計(jì)算的瓦西里耶夫不變量完備集可能就是長(zhǎng)期尋求的完全不變量。

我們很高興地發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)能夠通過(guò)計(jì)算更高階的瓦西里耶夫不變量來(lái)適應(yīng)更復(fù)雜的結(jié)。例如，為了唯一分類五個(gè)簡(jiǎn)單結(jié)，神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)僅需計(jì)算二階瓦西里耶夫不變量。但在250個(gè)結(jié)的數(shù)據(jù)集中，它可能會(huì)計(jì)算三階或四階的瓦西里耶夫不變量。

幾何不變量和代數(shù)不變量是通過(guò)非常不同的數(shù)學(xué)方法計(jì)算的。AI能夠發(fā)現(xiàn)它們之間的聯(lián)系非常令人興奮，這也使我們更接近完全不變量。

紐結(jié)的確很重要

在短短三年內(nèi)，AlphaFold生成了數(shù)百萬(wàn)種蛋白質(zhì)，其中大部分尚未被完全研究。2023年，由華沙大學(xué)的喬安娜·蘇爾科夫斯卡（Joanna Sulkowska）領(lǐng)導(dǎo)的一組研究人員預(yù)測(cè)，通過(guò)AlphaFold生成的蛋白質(zhì)中有多達(dá)2%是紐結(jié)蛋白質(zhì)，其中最復(fù)雜的結(jié)有六個(gè)交叉點(diǎn)[11]。2022年，約翰內(nèi)斯·古滕貝格大學(xué)的彼得·維爾瑙（Peter Virnau）在AlphaFold2數(shù)據(jù)集中發(fā)現(xiàn)了一種具有七個(gè)交叉點(diǎn)的紐結(jié)蛋白質(zhì)[12]。這種蛋白質(zhì)從未在實(shí)驗(yàn)中觀察到，因此我們不無(wú)理由相信可能還有更復(fù)雜的紐結(jié)蛋白質(zhì)存在。

紐結(jié)不僅存在于生物學(xué)中。有研究發(fā)現(xiàn)，紐結(jié)的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)會(huì)影響冰和水凝膠的熱力學(xué)和材料屬性，這意味著未來(lái)我們可能會(huì)利用拓?fù)湫再|(zhì)設(shè)計(jì)新材料。我們需?要更有效的方法來(lái)識(shí)別分子和材料中的紐結(jié)結(jié)構(gòu)，希望我們的發(fā)現(xiàn)能為這一探索提供指導(dǎo)。

在2004年，加拿大的三位研究人員利用他們大學(xué)的計(jì)算集群將泰特最初編制的結(jié)表擴(kuò)展至19個(gè)交叉點(diǎn)的交錯(cuò)紐結(jié)，構(gòu)造出超過(guò)六十億種獨(dú)特的紐結(jié)結(jié)構(gòu)[7]。泰特花了25年創(chuàng)建他自己的紐結(jié)列表，他可能會(huì)驚訝于一百年后，一臺(tái)機(jī)器竟然能在短短幾天內(nèi)將他的工作擴(kuò)展超過(guò)五個(gè)數(shù)量級(jí)。紐結(jié)理論中目前最大的未解之謎仍然是尋找完全不變量。現(xiàn)在，既然有了AI的助力，下一步的進(jìn)展可能讓我們感到驚訝。

譯者注

[1]蛋白質(zhì)可憑借相互作用在特定環(huán)境下自我組裝，這個(gè)過(guò)程被稱為蛋白質(zhì)折疊。蛋白質(zhì)折疊問(wèn)題是分子生物學(xué)領(lǐng)域尚未解決的一個(gè)重大課題。

[2]數(shù)學(xué)上，我們定義一個(gè)紐結(jié)為空間中的一個(gè)閉合曲線，并且該曲線在任何地方不會(huì)出現(xiàn)自相交。

[3]此處原文The above image is extracted from their table of knots up to seven crossings – “the first seven orders of knottiness”，表述有誤。從圖中不難看出，泰特等人列出的結(jié)表中包含了最多9個(gè)交叉點(diǎn)。圖2實(shí)際上列出了非平凡紐結(jié)的前七種情況，即交叉點(diǎn)的個(gè)數(shù)大于等于3且小于等于9。（注意，交叉點(diǎn)小于等于2的紐結(jié)可以光滑形變?yōu)槠椒步Y(jié)。）

[4]本段原文有矛盾，“A recipe for such a topological invariant could be something like this……”，“it isn’t a complete invariant”。DT編碼只是用來(lái)構(gòu)造拓?fù)洳蛔兞康囊环N方法，它本身并不是一個(gè)不變量。DT編碼提供了一個(gè)直接的符號(hào)化表示，使得紐結(jié)可以轉(zhuǎn)換成一串?dāng)?shù)字，便于分析和計(jì)算。人們可以進(jìn)一步推導(dǎo)出亞歷山大多項(xiàng)式等重要的紐結(jié)不變量。另外，使用DT編碼，目前還無(wú)法構(gòu)造出真正的完全不變量。

[5] 此處原文有誤，“One such invariant that I am fond of is the ‘writhe’”。和DT編碼一樣，絞擰數(shù)本身并不是拓?fù)洳蛔兞?，但可以用?lái)構(gòu)造拓?fù)洳蛔兞?。不同的是，絞擰數(shù)用于描述紐結(jié)二維投影圖的幾何特性（而非單一的代數(shù)性質(zhì)，具體見(jiàn)下文）。例如絞擰數(shù)可以用來(lái)構(gòu)造紐結(jié)的自交數(shù)，在區(qū)分鏡像紐結(jié)、描述紐結(jié)幾何特性和某些物理系統(tǒng)（如DNA鏈）的研究中有重要應(yīng)用。同樣，使用絞擰數(shù)，目前還無(wú)法構(gòu)造出真正的完全不變量。

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本文基于知識(shí)共享許可協(xié)議（CC BY-NC）譯自Davide Michieletto, Spot the knot: using AI to untangle the topology of molecules.

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