專家解讀化學(xué)諾獎：如果沒有今年的化學(xué)獎，可能就沒有物理學(xué)獎

嘉賓：馬劍鵬 （國際著名計算生物學(xué)家、復(fù)旦大學(xué)復(fù)雜體系多尺度研究院首任院長）

整理：深究科學(xué)

蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測的歷史回顧

蛋白設(shè)計也好，蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測也好，它歸根到底跟一個問題有關(guān)系，就是叫蛋白質(zhì)折疊。

我先來簡單解釋一下什么叫蛋白質(zhì)折疊。我們知道，蛋白質(zhì)首先是有空間結(jié)構(gòu)的，而且有很多蛋白的空間結(jié)構(gòu)是唯一的。蛋白質(zhì)的氨基酸序列，是由遺傳密碼來決定的。遺傳密碼是一維的，所以它這里有個問題，就是如何由一維的蛋白質(zhì)序列記住這個三維的結(jié)構(gòu)，這就是所謂的蛋白質(zhì)折疊問題。

那么，為什么這個問題那么重要？有人說這個問題是太陽底下最難的一個科學(xué)問題之一，也是上個世紀(jì)末生物學(xué)里面所謂的一個“皇冠上的珍珠”。誰能解決這個問題，就肯定能獲得諾貝爾獎，所以很多人都在為之努力。

這里有個關(guān)鍵，組成蛋白質(zhì)的氨基酸主要有20種，氨基酸殘基是線性連接的。大家可以從科普的角度上想象，它是一個氨基酸的鏈，就像一串珠子，一串念佛珠。如果這個珠子一共有20種不同的顏色，所謂的20種不同氨基酸的系列，把這串珠子往水里一放，它會很快折疊成每次折都一樣的三維結(jié)構(gòu)。

問題是，如果這個鏈的折疊過程是一個窮舉的過程，要把這條鏈從展開的構(gòu)型折疊成最后一個三維唯一的結(jié)構(gòu)，這需要的時間可能會比宇宙的壽命還長。但事實上，蛋白質(zhì)鏈在細(xì)胞里面被合成的一瞬間就很快就折起來了，折的速度遠(yuǎn)遠(yuǎn)比1秒鐘要快。

這就來了一個問題，它怎么折的？因為它沒有腦子，就是水里面有一些物理作用之類的這么折起來。蛋白折疊會非?？?，所以這里顯了一個悖論，到底是怎么折疊起來的？這就是著名的蛋白質(zhì)折疊問題和著名的利文索爾悖論（Levinthal's paradox）。

從上個世紀(jì)中葉到現(xiàn)在，無數(shù)的前輩一直在孜孜不倦地研究這個問題，包括我們研究院的榮譽(yù)院長、2013年諾貝爾化學(xué)獎得主邁克爾·萊維特（Michael Levitt）教授等人。隨著時間的歷史推移，這個問題慢慢地就分化成了兩個問題：一個是蛋白質(zhì)為什么會這樣，或者它是怎么折疊的；另一個問題相對比較實用一點，蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測問題。

關(guān)于第一個問題到現(xiàn)在還沒有完全回答好，而第二個問題就是給你一個蛋白質(zhì)的序列，告訴它最后的折疊結(jié)構(gòu)就行，只關(guān)心終點，不關(guān)心怎么來的途徑。關(guān)于途徑這個事情是個基礎(chǔ)科學(xué)問題，也是個物理學(xué)問題，很多人還在搞這個東西。

但后面這個問題，隨著時間的推移，一開始做物理的人更起勁在回答，由于實用性的結(jié)構(gòu)預(yù)測是非常困難的，所以幾十年來有人孜孜不倦地在做，進(jìn)步不是很大，但是有那么些人在做，包括今年獲得化學(xué)獎得主David Baker，他這么多年一直在這個行當(dāng)里面，是一個領(lǐng)軍人物，做得比較好，但是他在很長時間內(nèi)預(yù)測精度也只有40%。

這個精度是指一個非常著名的國際比賽——關(guān)于蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測關(guān)鍵評估（CASP）的比賽。我們團(tuán)隊也參加這個比賽，做了很多努力。邁克爾·萊維特50年前創(chuàng)的這么一個行當(dāng)，就是因為他一直是做計算的，他企圖用計算機(jī)來預(yù)測這個問題，但精度一塌糊涂。由于這個問題非常重要，所以大家一直在做，但我說的精度一塌糊涂，就是說當(dāng)年用計算機(jī)來預(yù)測出來的蛋白結(jié)構(gòu)，就算達(dá)到40%的精度，也不足以讓生物學(xué)家或者做實驗的工作者覺得這是有用的。

然而，突然有一年，大概四五年前吧，出了個Alphafold。這個Alphafold第一次把這個精度從40%提高到60%，已經(jīng)讓人很震驚了。再過了兩年，到CASP14的時候（2020年），它一下子達(dá)到了88%，88%這個數(shù)字很重要，因為實驗的測定精度也只有90%，所以你接近88就接近90了。大家覺得這個問題幾乎解決了，全世界都為之震驚。

這里要強(qiáng)調(diào)一點，像邁克爾包括我就做這個行當(dāng)?shù)?，大家孜孜不倦地在做，但我們都清楚，一路走來，這個問題計算機(jī)預(yù)測是不可能在我們有生之年得到解決的，當(dāng)年我們這些人是這樣走過來，沒想到兩下子，Alphafold 1、Alphafold 2一下就到了80%多，現(xiàn)在又有Alphafold 3了。

這個就是歷史，非常簡約的歷史。

AI變革蛋白結(jié)構(gòu)預(yù)測、蛋白設(shè)計

現(xiàn)在來講講這個Alphafold是怎么突然間兩步就到位，幾乎做成了結(jié)構(gòu)預(yù)測，就是AI框架，在Alphafold 1出來以前，包括David Baker都是在用計算的。我現(xiàn)在講的全都是用計算機(jī)預(yù)測蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)。

絕大部分人都不是用AI，也有一些人在用AI，但AI在這方面的展示結(jié)果并不好，都是用一些其他的物理方法，包括Baker，尤其是Baker。Baker以前不是用AI，我也不是，邁克爾也不是，但就是因為這個deep learning（深度學(xué)習(xí)）方法的介入，導(dǎo)致這個精度有了突飛猛進(jìn)的進(jìn)步。那么，這就要說到AI技術(shù)，這是兩條不同的路徑。

今年諾貝爾物理學(xué)獎給了AI領(lǐng)域，而化學(xué)獎則給了在蛋白質(zhì)預(yù)測上有突出貢獻(xiàn)的AI技術(shù)。在不久以前，大家都記得AI曾經(jīng)打敗過國際象棋，當(dāng)時大家覺得不得了，國際象棋已經(jīng)被AI打敗了，但是后來什么事情沒有發(fā)生，因為你要打敗國際象棋，拿個計算機(jī)就可以窮舉，你要把世界上所有的棋譜都學(xué)進(jìn)去了，因為一個高手下棋不是要多想幾步嗎？計算機(jī)肯定比你想的快，它把所有的路都走完了，那把你打敗也不奇怪。

deepmind公司的這幫人，尤其是今年諾貝爾獎的第二個得主哈薩比斯，他是一個計算機(jī)工作者，他就去找了一個科學(xué)問題，不僅找了個科學(xué)問題，還找了個太陽底下最難的科學(xué)問題，就是蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測問題。這個問題不是個新問題，它早就在那里存在的，Baker包括我們一直在做。他就撿起了這個問題，把這個問題朝前推了一大步，于是就有了Alphafold 1和Alphafold 2。

這下全世界整個變過來了，科學(xué)家也開始注意，原來AI這么厲害。這就是為什么現(xiàn)在有一個非常熱門的詞，叫AI for Science。以前從來沒聽說過，AI for Science里面，AI不是什么新詞，AI很多年了，Science更是有悠久的歷史。為什么現(xiàn)在才想起來叫AI for Science？原來這兩個東西關(guān)聯(lián)性不是太大，就是說AI本身是一個算法，或者是個工程技術(shù)，傳統(tǒng)的做AI的人都是做視覺、人臉識別、無人機(jī)操控、自動駕駛之類工程問題上的應(yīng)用，它的難度跟蛋白質(zhì)折疊是根本沒法比的。蛋白質(zhì)的確是非常非常難，所以我說，大家都認(rèn)為它是太陽底下最難的一個科學(xué)問題。

那么，居然在這么難的問題上朝前跨了一大步，所以現(xiàn)在它直接的效果就是導(dǎo)致AI for Science的出現(xiàn)，而且現(xiàn)在我們已經(jīng)是人生無處不AI。原因很簡單，就是大家全世界無論是做Science的人，還是其他領(lǐng)域的人，都注意到現(xiàn)在的這個deep learning這個東西，居然把這么難的一個科學(xué)問題也可以往前推這么一大步，那稍微簡單點的（科學(xué)問題）就更容易了，所以這廣泛的就應(yīng)用開了。

今年物理學(xué)獎和化學(xué)獎的相互成就

今年諾貝爾化學(xué)獎，其實分兩撥人。第一個就是Baker，后來是哈薩比斯和賈伯，哈薩比斯和賈伯是一個團(tuán)隊的，他們就是做Alphafold的那兩個人。Baker跟Alphafold理論上沒有關(guān)系，這不是他發(fā)展的，但他后來包括現(xiàn)在也在用。那為什么得這個獎？

自從用計算機(jī)可以用來預(yù)測蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，所謂預(yù)測蛋白質(zhì)，無非就是蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)建模，只不過是這個模型不是用實驗數(shù)據(jù)來檢測的，是用計算機(jī)來建的。有了這個能力以后，這個行當(dāng)里面就可以大致分為兩大問題：一個就是大家孜孜不倦地在追求的蛋白質(zhì)折疊問題，我給你一個序列，你把它對應(yīng)的結(jié)構(gòu)給我弄準(zhǔn)，這就是折疊問題，那也是Alphafold最大的貢獻(xiàn)之一，它可以把蛋白折疊弄得比別人好得多得多。Baker也是做這個問題出身，Alphafold 2那兩個人也是在這個時候有巨大的貢獻(xiàn)。

諾獎委員會專門點了下蛋白設(shè)計，它的區(qū)別在于，這兩個問題的關(guān)聯(lián)度是極大，但也不完全是一回事。這兩個東西的本質(zhì)要求是必須得有一個蛋白質(zhì)序列，把它的結(jié)構(gòu)查一查。但是以前，我們連自然界已知的蛋白質(zhì)序列給你，也未必搞得準(zhǔn)。不是40%，對吧？后來88%了嘛，那你何來談設(shè)計？

它區(qū)別就是純粹的折疊，那就是把一個已知的序列，你把它結(jié)構(gòu)弄準(zhǔn)了就行了。但是設(shè)計顯然是指你要設(shè)計一個自然界不存在的蛋白序列，至少是經(jīng)過修改過的序列，那就說設(shè)計更難，但設(shè)計的底層邏輯肯定也是折疊，你不會折疊，你設(shè)計什么？但是會折疊不等于說你一定會設(shè)計。

在這兩個方向上面的做世界上做折疊其實是非常多，Baker當(dāng)然是個領(lǐng)軍人物，后來就被Alphafold給取代了。但是Baker在Alphafold出來以后，他也踉蹌了幾步，因為他的折疊精度一下子被Alphafold給碾壓了。但是他又很快崛起了，他最近幾年主要是在設(shè)計上。所以諾獎里面就講了很清楚，也就強(qiáng)調(diào)了蛋白設(shè)計這個事。

我一直講，蛋白質(zhì)的折疊是個基礎(chǔ)科學(xué)問題，但蛋白質(zhì)設(shè)計是一個藝術(shù)，就是你到底設(shè)計什么，這個選項是非常多的。那么這個時候，我要不得不強(qiáng)調(diào)一下，為什么把這個給Baker在這個獎里面。諾獎里面說David Baker主要以設(shè)計為主，其實他也是做折疊出來的，在Alphafold以前，他在折疊方面是做得最好。但是做設(shè)計，他在全世界幾乎就是一個望塵莫及的存在，很多團(tuán)隊都企圖做設(shè)計，但是做不過Baker。

做折疊還是有很多人，而且還有幾個人不見得比Baker做得差，可能Baker做得比較早。但是設(shè)計是怎么也做不過他，這里面當(dāng)然有很多的原因，但是我認(rèn)為有個很主要的原因，就是Baker的團(tuán)隊除了很有錢，可以招到很多優(yōu)秀的人才以外，他會做實驗。Baker本人是做實驗出身的，其實他后來改行做計算蛋白結(jié)構(gòu)預(yù)測，這就充分說明了在蛋白質(zhì)建模，尤其在設(shè)計這個行當(dāng)里面，必須要干濕結(jié)合，不僅要有預(yù)測，設(shè)計也是先有預(yù)測，然后你要用濕實驗去驗證，就是設(shè)計出來的東西是很難繼續(xù)用計算的方法來判別設(shè)計得對還是錯，以及它的合理性。其實有一部分可以使用計算的，但是不可能100%的準(zhǔn)，最后還是要通過濕實驗來驗證。

當(dāng)然，做設(shè)計的人也可以去找一個實驗團(tuán)隊跟你合作，但是合作一般比較難。這個Baker組的強(qiáng)項就在于此，他們本團(tuán)隊就有很強(qiáng)大的這個實驗工作能力，所以說他的蛋白設(shè)計什么時就“噴”地一下出來了，這就是個關(guān)鍵問題。所以諾獎這三個人里面，Baker就是這個方面的貢獻(xiàn)。其實他一方面是前面我也講過折疊也做得不錯，但是我剛才講了，如果這個獎是給蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測的話，不應(yīng)該光給Baker，肯定還有別的人。但是要強(qiáng)調(diào)設(shè)計的話，那它確實是獨樹一幟的。

那后面兩個人是顯然獲獎的，那是Alphafold的發(fā)明人，因為他們把精度給猛推了一把。Alphafold這個方法主要是基于deep learning，deep mind公司做出來的，或者現(xiàn)在他們公司分出來就叫Isomorphic Labs。它是很了不起的，它的成功帶動了一系列的應(yīng)用。但我必須要強(qiáng)調(diào)一下，就是說其實Alphafold到今天為止，至少Alphafold的成功，它對AI這個領(lǐng)域的貢獻(xiàn)或者它的影響力，就是它的作用，其實遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于對蛋白質(zhì)本身的影響。

因就是說Alphafold，包括現(xiàn)在Alphafold 3也是，它雖然很強(qiáng)大，但蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測也好，蛋白質(zhì)建模這個問題并沒有被解決，它只是往前推了一大步。但是它的偉大之處在于不僅把這個這個問題往前推了一大步，雖然它沒有完全解決，它向全世界展示，你看，我在這么難的問題上也能往前爬一大步，那其他問題就更容易了。所以才導(dǎo)致了整個AI被全世界徹底接受，而且每個人都在用AI。

這也是為什么今年的物理學(xué)家給了AI這個獎項，他們?nèi)フ一亓怂麄冊嫉?、這個最早的創(chuàng)始人。但是應(yīng)該說，如果沒有化學(xué)獎這幾個人的成功，雖然化學(xué)獎發(fā)在物理獎后面，今年的物理獎是不會給AI的。

那未來AI應(yīng)該做什么？那其中有一個使命，其實它更重要的使命多了，就是要來解決它兩端能不能統(tǒng)一起來，就是數(shù)據(jù)驅(qū)動和邏輯驅(qū)動這兩樣?xùn)|西。其實你看它這個獎，尤其是物理學(xué)獎，它如果離開統(tǒng)計力學(xué)沒有那么遠(yuǎn)的話，這兩者統(tǒng)一起來是有可能的。這也是AI界的一個前沿問題。

Alphafold預(yù)測蛋白側(cè)鏈有短板

AF就是AlphaFold的成功，它對AI行當(dāng)?shù)臎_擊要比對蛋白質(zhì)（結(jié)構(gòu)預(yù)測）本身要大。怎么來理解？首先一點，我剛才說我們做蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的側(cè)鏈，側(cè)鏈結(jié)構(gòu)預(yù)測當(dāng)中的一個分支就是蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)。蛋白質(zhì)本來就有主鏈和側(cè)鏈，我們花了很大的力氣，現(xiàn)在還在做這個事情來分析。

就是AlphaFold 2也好，AlphaFold 3也好，它吐出來的結(jié)果，不是說它80%或者怎么的，這個精度很高，它到底走到哪，到底還有什么問題？其實，這是個非常非常聚焦的一個問題，或者是專業(yè)問題。它其實主要的誤差就在側(cè)鏈上。

我這么說的話，是有數(shù)據(jù)的。我并不是否認(rèn)AlphaFold的貢獻(xiàn)，它的貢獻(xiàn)無窮大，但是它并沒有解決這個問題，我覺得這個就是其中的一個原因，因為它的側(cè)鏈不夠準(zhǔn)。所謂的側(cè)鏈不夠準(zhǔn)，嚴(yán)格來講，應(yīng)該是這么說，就是說如果要是從藥物設(shè)計的角度講，藥物設(shè)計、藥物分子，大部分都是跟側(cè)鏈相互作用的。要是從那個角度講，純粹的，注意純粹地用AlphaFold來預(yù)測結(jié)構(gòu)是不夠的，絕大部分情況下是不夠的。

但是這不等于說AI在新藥創(chuàng)新上就無能為力了，相反它很有用。也就跟剛才講的一樣，如果你來折疊，我說這個折疊是憑空折疊，就從序列開始，把這個把結(jié)果搭起來，都能搭得那么好，雖然不是100%，主鏈側(cè)還有很大的誤差，那其他的問題，比方說小分子篩選，或者腫瘤診斷、制藥，它有很多的環(huán)節(jié)，幾乎每個環(huán)節(jié)上都可以來用，就這么來。你不能把AI賦能新藥創(chuàng)新，就等價為是AlphaFold的這個預(yù)測，那就是兩碼事情。

計算生物學(xué)未來的發(fā)展?jié)摿?/strong>