小小線蟲，怎么就稱得上秀麗，還斬獲了諾獎呢？

嗯，在了解今日主角之前

先蟲恐預(yù)警吧_(:з」∠)_

10月7日，諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎揭曉。今年這一榮譽(yù)頒給了維克托·安布羅斯（Victor Ambros）和加里·魯夫昆（Gary Ruvkun），以表彰他們在微小RNA（microRNA）領(lǐng)域的貢獻(xiàn)。

雖然兩位研究者今年都是首次獲得諾貝爾獎，但他們的研究對象秀麗隱桿線蟲（Caenorhabditis elegans）卻已經(jīng)是諾獎?？土?。到目前為止，共有四屆諾獎都與這種不起眼的小蟲子有關(guān)。

嗯？線蟲是什么？又怎么秀麗了？怎么還能斬獲諾獎呢？

顯微鏡下的秀麗隱桿線蟲丨kdfj / wikimedia

它們無處不在

秀麗隱桿線蟲屬于線蟲動物門，門內(nèi)包含了超過兩萬五千種無脊椎動物。在適宜的環(huán)境里，每一平方米就有可能生活著數(shù)以千萬計(jì)的線蟲。按個(gè)體數(shù)量計(jì)算，地球上80%的動物都是線蟲——全世界的動物們排排站好，你和下一位“非線蟲”之間平均隔著四條線蟲。

一種根結(jié)線蟲正試圖鉆進(jìn)番茄的根丨William Wergin & Richard Sayre / Wikimedia

這類平時(shí)少有人注意的生物，是地球生物圈中分布最廣的類群，兩極、高山、沙漠、大洋海底，都能見到它們的身影。美國線蟲分類學(xué)先驅(qū)納丹·科布（Nathan Cobb）曾說，如果宇宙中除了線蟲之外的所有物質(zhì)都瞬間消失，那么虛空中漂浮的線蟲將會是一個(gè)地球表面的復(fù)刻——山川湖海，城鎮(zhèn)鄉(xiāng)村，甚至樹木和動物，恐怕都可以通過分布其中的特定種類的線蟲還原出輪廓。

然而線蟲不光是“地表最強(qiáng)”。2011年，科學(xué)家們在南非地下幾公里深的金礦表面，發(fā)現(xiàn)了以細(xì)菌為食的線蟲。另外，還有相當(dāng)一部分線蟲是寄生性的，比如我們最熟悉的蛔蟲。

線蟲動物門的多樣性，其中a是一種蛔蟲，b是秀麗隱桿線蟲丨Blumenthal & Davis / Nature Genetics（2004）

相比于體長可達(dá)30厘米的面條蛔蟲，秀麗隱桿線蟲可謂體態(tài)嬌小，成熟個(gè)體不過1毫米長，頭尾尖尖，中間是一段可以自由彎曲的圓柱體。它的屬名Caenorhabditis中包含了“桿狀的”詞根（rhabditis），而種本名elegans是“秀麗、優(yōu)雅”的意思?？纯葱沱愲[桿線蟲正弦波一般的運(yùn)動方式，你大概就會明白這個(gè)全身透明沒有顏色的“小蟲子”是如何得到這個(gè)名字的了。另外與蛔蟲不同的是，秀麗隱桿線蟲是非寄生性線蟲。

秀麗隱桿線蟲“優(yōu)雅”的前進(jìn)方式丨Bob Goldstein / wikimedia

線蟲就是躺呀躺著走

線蟲雖小，“五臟”俱全。作為發(fā)育上和人類一樣擁有三個(gè)胚層的動物，秀麗隱桿線蟲的外胚層發(fā)育成了多個(gè)細(xì)胞融合的“合胞體”，正是這層結(jié)構(gòu)分泌的膠原蛋白組成了覆蓋全身的“皮”，它是能夠隨著蟲體生長而蛻落更新的“外骨骼”。這也是線蟲動物門的特征之一，表明它們和同樣蛻皮的節(jié)肢動物門親緣關(guān)系相近。

箭頭所示為線蟲身體不同部位融合形成的“外骨骼”。丨wormatlas.com

皮層下方是中胚層形成的四條縱貫身體的肌肉帶，由一套相互連接的神經(jīng)細(xì)胞控制。由于肌肉的收縮方式，動圖中看到的其實(shí)是背腹方向的“彎腰”，所以正常的秀麗隱桿線蟲總是在側(cè)躺著走路。

免疫熒光染色技術(shù)，勾勒出了秀麗隱桿線蟲的肌肉束丨wormbook.org

肌肉內(nèi)側(cè)則是一個(gè)充滿液體的假體腔，再往里就是一條直來直去的消化道——口后方是附有肌肉細(xì)胞、可以碾碎食物的咽部，再往后就是腸道；腸道前后各有一小圈環(huán)狀細(xì)胞組成兩個(gè)“閥門”，可開可關(guān)，相當(dāng)于我們?nèi)祟惖馁S門（食道進(jìn)胃的入口）和肛門。長長的生殖腺就貼在消化道旁邊。

千里挑一才有“真男人”

從人類的角度來看，秀麗隱桿線蟲的生殖方式比較奇特，分為“雌雄同體”和“雄性”兩個(gè)性別。正常生長的群體中絕大部分個(gè)體是雌雄同體：在發(fā)育未完全成熟的階段，雌雄同體產(chǎn)生精子并儲存在生殖腺中；發(fā)育成熟的個(gè)體產(chǎn)生卵子，和準(zhǔn)備好的精子結(jié)合形成受精卵。

雌雄同體的內(nèi)部結(jié)構(gòu)丨wormatlas.org

雌雄同體嚴(yán)格來說是一種雌性， 基因組中包括五對常染色體和兩條X性染色體。生成的精子和卵細(xì)胞都包含一套五條常染色體和一條X染色體，所以結(jié)合之后產(chǎn)生的胚胎自然絕大部分都是雌雄同體（5*2+2X）。

不過受精卵有極小概率隨機(jī)丟失一條X染色體，就會轉(zhuǎn)而發(fā)育成雄性個(gè)體，可謂千里挑一的“真男人”（5*2+X）。雌雄同體自體授精能產(chǎn)生大約300個(gè)受精卵，而雄性個(gè)體給雌雄同體授精后，后代數(shù)量可以超過1000個(gè)。

遇到雌雄同體后的雄性與對方“親密接觸”，用尾部的扇狀結(jié)構(gòu)找到生殖腺開口進(jìn)行授精丨Kbrugman / wikimedia

諾獎四殺是如何完成的

秀麗隱桿線蟲最重要的身份就是科研模式生物了。在生物遺傳學(xué)研究初現(xiàn)繁榮的20世紀(jì)50年代，南非生物學(xué)家西德尼·布倫納（Sydney Brenner）為分子生物學(xué)的發(fā)展做出了巨大貢獻(xiàn)，不過隨后他轉(zhuǎn)而把興趣放到了生物體的神經(jīng)發(fā)育機(jī)制上。然而人類的神經(jīng)系統(tǒng)由一千億個(gè)神經(jīng)元組成，要怎么研究呢？布倫納找到了“身懷絕技”的秀麗隱桿線蟲。

首先，秀麗隱桿線蟲體型小，吃得簡單，長得快，生命力頑強(qiáng)——在實(shí)驗(yàn)室常用的瓊脂平板上養(yǎng)好一層大腸桿菌后放上線蟲，線蟲就能愉快地邊吃邊繁殖，室溫環(huán)境下三四天就能繁殖一代，壽命大約三周。實(shí)驗(yàn)人員想放假？沒問題。把平板直接放進(jìn)-80℃的冰箱凍上，出門浪完回來解凍一下，線蟲照樣活蹦亂跳 。雌雄同體自體授精的它們可以很方便地傳代，而雄性的存在又為不同基因型的雜交提供了便利。

培養(yǎng)皿中間是大腸桿菌菌落，周圍一圈黑黑的是含有秀麗隱桿線蟲的土壤樣本（A）；以細(xì)菌為食的線蟲被食物吸引如土壤中鉆出，挑出這些具有活性的線蟲個(gè)體，以進(jìn)行下一代繁殖（B）丨Antoine Barrière & Marie-Anne Félix / wormbook.org

其次，線蟲簡單又完整的身體構(gòu)造是很好的研究起點(diǎn)。1983年，英國科學(xué)家約翰·蘇爾斯頓（John Sulston）研究了秀麗隱桿線蟲的發(fā)育過程。在沒有先進(jìn)儀器的年代，蘇爾斯頓靠著在光學(xué)顯微鏡下肉眼觀察透明蟲體，繪制了線蟲全部細(xì)胞的發(fā)育圖譜——從受精卵第一次分裂開始，線蟲的每次細(xì)胞分裂、每個(gè)細(xì)胞的功能和命運(yùn)是完全確定的。這是世界上首個(gè)多細(xì)胞生物的細(xì)胞發(fā)育譜系。

以點(diǎn)表示神經(jīng)細(xì)胞胞體，以線表示神經(jīng)細(xì)胞的樹突與軸突，科學(xué)家繪制出了線蟲的神經(jīng)細(xì)胞圖譜丨The OpenWorm

今天，幾乎所有發(fā)育生物學(xué)課本中都會提到，雌雄同體線蟲在發(fā)育過程中會產(chǎn)生1090個(gè)細(xì)胞，其中有131個(gè)會在產(chǎn)生后啟動一個(gè)正常的凋亡程序而死去，只留下959個(gè)。2002年，諾貝爾生理學(xué)及醫(yī)學(xué)獎頒發(fā)給了布倫納、蘇爾斯頓和霍維茨（Howard Robert Horvitz）三位科學(xué)家，表彰他們在器官發(fā)育調(diào)控和程序性細(xì)胞凋亡研究中的貢獻(xiàn)。線蟲在諾獎名單上拿下一血。

左起依次為布倫納、霍維茨和蘇爾斯頓，遺憾的是蘇爾斯頓已于2018年3月逝世丨nobelprize.org

僅僅四年之后，諾貝爾生理學(xué)及醫(yī)學(xué)獎頒發(fā)給了安德魯·法厄（Andrew Fire）和克雷格·梅洛（Craig Mello），以表彰他們闡明了線蟲的RNA干擾機(jī)制——兩人從不符合預(yù)期結(jié)果的空白對照組中，發(fā)現(xiàn)了生物體可以探測病原體雙鏈RNA，并以此為“向?qū)А惫舨≡w基因組。現(xiàn)在，RNA干擾機(jī)制已經(jīng)成為了生物學(xué)研究的常用工具。線蟲當(dāng)之無愧拿下了諾獎雙殺。

2008年諾貝爾化學(xué)獎，三位獲獎人之一的馬丁·查爾菲（Martin Chalfie）正是把綠色熒光蛋白用在了線蟲研究中。線蟲完成諾獎三殺。

被插入了編碼綠色熒光蛋白基因的秀麗隱桿線蟲。丨Dan Dickinson，Goldstein lab，UNC Chapel Hill

然后就是今年的諾貝爾獎了。獲獎?wù)甙膊剂_斯和魯夫昆分別研究了線蟲的兩個(gè)突變株，這些突變株在發(fā)育過程中表現(xiàn)出基因激活時(shí)間的異常。他們由此發(fā)現(xiàn)了一種全新的基因調(diào)控原理，這一機(jī)制由微小RNA實(shí)現(xiàn)，這是一種此前未知的RNA。

現(xiàn)在，我們知道人類基因組編碼超過1000種微小RNA。沒有微小RNA，細(xì)胞和組織就無法正常發(fā)育。而這一重要發(fā)現(xiàn)，離不開好用的模式生物——線蟲。

生命充滿奧秘，如同另一個(gè)宇宙。圖為對細(xì)胞核進(jìn)行了熒光染色后呈現(xiàn)出的秀麗隱桿線蟲丨queensu.ca

事實(shí)上線蟲在生物學(xué)研究中有著更廣泛的應(yīng)用。1998年，通過人類基因組計(jì)劃的一個(gè)“預(yù)實(shí)驗(yàn)”，秀麗隱桿線蟲成為世界上第一種被全基因組測序的多細(xì)胞生物。而截至2012年，由302個(gè)細(xì)胞連接組成的線蟲神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，也完成了“連接組”測定。

體態(tài)優(yōu)雅的秀麗隱桿線蟲，將繼續(xù)為人類揭示生命機(jī)制的奇妙。

作者：盧平

本文來自果殼自然（ID：GuokrNature）