瑞典卡羅琳醫(yī)學(xué)院當(dāng)?shù)貢r間7日宣布,將2024年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎授予科學(xué)家維克托·安布羅斯(Victor Ambros)和加里·魯夫昆(Gary Ruvkun),因發(fā)現(xiàn)微小核糖核酸及其在轉(zhuǎn)錄后基因調(diào)控中的作用。
看到今年諾獎,著實有點意外,前兩年還發(fā)表過一篇水文,研究的就是某一類細(xì)胞的microRNAs表達(dá)情形(因為這東西這些年研究太成熟了,所以價格也打下來了)。當(dāng)時寫文章的時候,還在引言里寫了一段內(nèi)容大體來介紹microRNAs,下面簡單的來說下。
01,什么是micro RNA?
微小RNA(micro RNA)是一種很小的RNA分子。em,長度約為22nt(21-23nt)。micro RNA有幾個特點:
①沒有開放閱讀框, 是非編碼RNA,顧名思義就是,不編碼蛋白質(zhì);
②具有高度保守性, 表達(dá)具有時序性和組織特異性。
③成熟體序列5’端為磷酸基團(tuán),3’端是羥基;
但是它卻有很重要的調(diào)節(jié)作用。通過與靶基因序列互補的方式進(jìn)行翻譯后抑制或mRNA 降解,以調(diào)控基因表達(dá)和翻譯。
02,micro RNA的作用
micro RNA有什么作用?比如,我們的基因尾部會存在一段區(qū)域,我們稱之為3‘UTR(Untranslated Regions),這段區(qū)域并不翻譯,但是卻是micro RNA結(jié)合的區(qū)域,而microRNA通過和該區(qū)域的結(jié)合及解離,可以很好的調(diào)控基因的表達(dá)。
這種調(diào)控是很有意義的,畢竟細(xì)胞里的整治、分化、凋亡、發(fā)育、癌癥和許多其他疾病都離不開這種調(diào)控,以包括白血病、肺癌、結(jié)腸癌、糖尿病和病毒感染等多種病理過程中都有microRNA介入,于是,就在治療疾病上大有可為。
03,micro RNA的應(yīng)用
由于microRNA這種物質(zhì)可以體外合成,極大的方便了生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的研究,使得我們不再需要大量的基因操作來進(jìn)行干預(yù)基因,推動了整個生物醫(yī)學(xué)對基因表達(dá)調(diào)控研究,如今microRNA更是已經(jīng)推廣到臨床應(yīng)用中,對于許多傳統(tǒng)醫(yī)藥難以解決的疾病發(fā)揮了巨大作用。
1,治療疾病。在癌癥中,microRNA會發(fā)生失調(diào),致癌性的過表達(dá)、抑癌性的下調(diào),而如果有可能對這些RNA進(jìn)行干預(yù),讓癌癥相關(guān)基因得到調(diào)節(jié),那么就可以一定程度上提供解決癌癥的治療思路,比如針對mir34的藥物,這個是和著名的P53有關(guān)(不過副作用大,好像已經(jīng)停了)。還有一系列候選,比如miR-29b、miR-155、miR-92a等
比如,在肝臟中有一種高表達(dá)的microRNA miR-122 ,它也是丙型肝炎病毒復(fù)制的重要引子,從而進(jìn)一步導(dǎo)致肝病乃至肝癌,而如果把這個microRNA 針對性的處理,那么就可能起到治療丙肝的效果。而目前,已經(jīng)有了這種療法,為丙肝治療提供新手段。
也有用 miR-21 來針對肝癌的治療探索。當(dāng)然,在其他疾病中,也有相關(guān)研究,比如變應(yīng)性鼻炎、骨質(zhì)疏松癥等。
2,診斷或者預(yù)后的生物標(biāo)志物。由于 microRNA在許多疾病的過程中都有重要參與,而它還可以分泌到體液中并且穩(wěn)定的存在,這樣我們就可以通過檢測血液里的相關(guān)microRNA來進(jìn)行疾病診斷,這就是生物標(biāo)志物的意義。
比如在彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤(DLBCL)中外周血清microRNA-21高表達(dá),通過對患者血液中的microRNA-21檢測,可以判斷DLBCL惡性度,有利于淋巴瘤診斷危險分組及治療方案選擇.
當(dāng)然,對于疾病的預(yù)后,同樣也可以關(guān)注microRNA,畢竟這東西如果發(fā)生大變化了,那可能意味著癌癥的狀況發(fā)生了改變。
3,藥物安全性評價。服藥后機體的安全性如何?藥物帶來的肝腎損傷乃至毒性如何判斷?在傳統(tǒng)方法之外,microRNA也是個思路。
microRNAs(miRNAs)表達(dá)受到藥物的影響,而microRNA、藥物代謝酶和轉(zhuǎn)運蛋白(DMET)和核受體(NRs)的表達(dá)容易受到環(huán)境刺激和壓力的影響,其中DMET和NRs的表達(dá)又直接受到了microRNA的直接影響,最終,這些代謝物會和人群的藥物安全性、有效性有關(guān)【1】。
比如,在癌癥研究中,miRNA生物標(biāo)志物已被認(rèn)為是癌癥治療的耐藥性的一個標(biāo)志,比如下表就是一些癌癥藥物耐藥性的miRNAs
目前已經(jīng)有一系列mir作為藥物代謝物驗證的選擇了。
所以就可以用microRNA來做評估藥物療效和藥物安全性。
最后說一下,2006年的諾獎頒發(fā)給了RNAi。
The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2006 was awarded jointly to Andrew Z.Fire and Craig C.Mello "for their discovery of RNA interference-gene silencing by double-stranded RNA"
今年又是這個microRNA,簡直就是一體兩面。
1 Koturbash I, Tolleson WH, Guo L, Yu D, Chen S, Hong H, Mattes W, Ning B. microRNAs as pharmacogenomic biomarkers for drug efficacy and drug safety assessment. Biomark Med. 2015;9(11):1153-76. doi: 10.2217/bmm.15.89. Epub 2015 Oct 26. PMID: 26501795; PMCID: PMC5712454.