氨積累太多，效應(yīng)性T細(xì)胞死得快？

9月11日，《自然-細(xì)胞生物學(xué)》發(fā)表了華中科技大學(xué)黃波教授團(tuán)隊(duì)有關(guān)T細(xì)胞死亡的研究成果。研究發(fā)現(xiàn)，CD8+ T細(xì)胞激活的過程中細(xì)胞內(nèi)氨逐漸積累最終導(dǎo)致T細(xì)胞死亡。據(jù)悉，這一獨(dú)特死亡方式的分子機(jī)制，為異己抗原清除后效應(yīng)性T細(xì)胞快速死亡這一基本免疫學(xué)現(xiàn)象提供了全新解釋。

論文截圖

CD8+初始T細(xì)胞在受到抗原刺激后分化為效應(yīng)性細(xì)胞，95%以上效應(yīng)性T細(xì)胞在抗原被清除后快速死亡，這一過程稱為T細(xì)胞收縮。效應(yīng)性T細(xì)胞死亡對(duì)維持免疫穩(wěn)態(tài)，避免自身免疫反應(yīng)意義重大。

然而，效應(yīng)性T細(xì)胞的具體死亡方式和機(jī)制一直是免疫學(xué)領(lǐng)域未解之謎。黃波課題組長期專注于T細(xì)胞代謝調(diào)控的研究，前期研究發(fā)現(xiàn)，酮體-糖異生-糖原代謝通路能夠啟動(dòng)磷酸戊糖途徑來清除細(xì)胞內(nèi)ROS，從而實(shí)現(xiàn)CD8+T細(xì)胞記憶的形成與維持，并通過活躍的尿素循環(huán)降低細(xì)胞內(nèi)氨的濃度以促進(jìn)記憶性T細(xì)胞的長久存活。

黃波告訴《中國科學(xué)報(bào)》，氨是氨基酸脫氨而產(chǎn)生，人體主要利用肝臟的肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞將自身產(chǎn)生以及血液來源的氨轉(zhuǎn)變?yōu)槟蛩?，從而?duì)氨進(jìn)行解毒。當(dāng)肝臟功能衰竭時(shí)，氨不能夠被有效清除，血氨進(jìn)入神經(jīng)細(xì)胞，并導(dǎo)致肝性腦病。盡管氨對(duì)細(xì)胞有毒性現(xiàn)已清楚，但氨如何誘導(dǎo)細(xì)胞損傷的機(jī)制并未闡明。

研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，隨著CD8+效應(yīng)性T細(xì)胞激活時(shí)間的延長，細(xì)胞內(nèi)氨逐漸累積。外來抗原被清除后，效應(yīng)性T細(xì)胞內(nèi)氨迅速增加，導(dǎo)致細(xì)胞快速死亡。與記憶性T細(xì)胞不同，效應(yīng)性T細(xì)胞低表達(dá)尿素循環(huán)關(guān)鍵限速酶氨基甲酰磷酸合成酶-1（CPS1），無法通過尿素循環(huán)將氨轉(zhuǎn)化為尿素排出細(xì)胞外。而過表達(dá)CPS1或使用氨清除劑能夠顯著減少效應(yīng)性T細(xì)胞死亡，提示氨的累積可能是觸發(fā)CD8+效應(yīng)性T細(xì)胞死亡的重要因素。

事實(shí)上，CD8+效應(yīng)性T細(xì)胞在激活過程中需要利用谷氨酰胺代謝為細(xì)胞的生長和增殖提供前體物質(zhì)。在效應(yīng)性T細(xì)胞增殖活躍的早期階段，效應(yīng)性T細(xì)胞利用谷氨酰胺代謝產(chǎn)生的氨，快速進(jìn)入合成代謝途徑，避免了細(xì)胞內(nèi)氨的濃度升高。

然而，在效應(yīng)性T細(xì)胞的晚期階段，細(xì)胞增殖逐漸停滯，而此時(shí)谷氨酰胺代謝產(chǎn)生的氨，在細(xì)胞內(nèi)累積。

據(jù)黃波介紹，氨是一種弱堿性分子，其生成在線粒體內(nèi)完成。新生的氨離開線粒體偏好性地進(jìn)入一種酸性細(xì)胞器即溶酶體內(nèi)，與氫離子H+結(jié)合生成銨根離子NH4+，導(dǎo)致溶酶體pH值升高及其功能受損。之后，胞漿中的氨不再流向溶酶體，而是返流回線粒體，導(dǎo)致線粒體損傷。受損的線粒體可通過自噬途徑進(jìn)行自我清除，但溶酶體pH值的升高，抑制了自噬溶酶體的酶解，阻礙了對(duì)損傷線粒體的清除，最終導(dǎo)致效應(yīng)性T細(xì)胞的死亡。

此外，在T細(xì)胞過繼治療的研究中，研究團(tuán)隊(duì)還發(fā)現(xiàn)腫瘤微環(huán)境中過繼的CD8+效應(yīng)性T細(xì)胞內(nèi)氨逐漸積累。通過抑制谷氨酰胺代謝或過表達(dá)CPS1降低T細(xì)胞內(nèi)氨水平，可以顯著提高T細(xì)胞在腫瘤微環(huán)境中的存活，并增強(qiáng)其抗腫瘤效應(yīng)。

“這些發(fā)現(xiàn)不僅從代謝角度深入揭示了效應(yīng)性T細(xì)胞死亡的機(jī)制，還為T細(xì)胞抗腫瘤治療提供了新的思路和潛在的臨床應(yīng)用價(jià)值?！秉S波說，未來團(tuán)隊(duì)將針對(duì)氨這一以往未被重視的細(xì)胞內(nèi)源性毒性分子開展更加深入的探究，以期解開一些長期難以被回答的疾病癥狀和現(xiàn)象，并對(duì)合理飲食提供科學(xué)解釋。