同型半胱氨酸與精神分裂癥的關(guān)系知多少

什么是精神分裂癥?

精神分裂癥是一種嚴(yán)重的精神疾病,影響著全球數(shù)百萬人?；颊咂鸩∧挲g多在16~30歲。多表現(xiàn)為患者本人能聽到一些他人聽不到的聲音,而有時(shí)在旁人看來患者仿佛在和他人對(duì)話般地自言自語?；蛘邎?jiān)信親戚朋友、鄰居、同事,甚至路上的陌生人看自己的眼神有問題,針對(duì)自己,背后議論自己,手機(jī)上、電腦上、電視上也寫了自己的事情。感覺不安全,認(rèn)為有人給自己飯菜里面下毒,跟蹤自己,手機(jī)里被安裝了監(jiān)視器追蹤、監(jiān)視自己?；颊叱两谧约旱氖澜缋锩?與親戚朋友間的感情變得越來越寡淡,甚至將自己關(guān)在家里、屋子里不出門,很少說話,不與外界接觸,不再關(guān)注個(gè)人衛(wèi)生。而這種疾病常常患病時(shí)間長,治療難度大,致殘風(fēng)險(xiǎn)高?；颊弑救?、家屬和社會(huì)都為此承受了無盡的痛苦和負(fù)擔(dān)。醫(yī)學(xué)工作者一直在努力去攻克該疾病的病因和治療方法,希望能夠使得更多精神分裂癥患者早日康復(fù),回歸正常家庭生活。

盡管精神分裂癥確切病因尚未完全明確,但越來越多的研究表明,遺傳和環(huán)境因素共同作用于精神分裂癥的病因和臨床表現(xiàn)。在生物體內(nèi),甲基化在調(diào)節(jié)基因表達(dá)、維持基因組穩(wěn)定性、蛋白質(zhì)功能、代謝、神經(jīng)遞質(zhì)的合成和修復(fù)神經(jīng)損傷過程中起著關(guān)鍵作用。20世紀(jì)60年代至90年代初的多項(xiàng)蛋氨酸給藥研究表明,精神分裂癥患者甲基-碳代謝途徑受損,高劑量的L-蛋氨酸治療可導(dǎo)致精神分裂癥癥狀加劇。此外,與健康人群相比,精神分裂癥患者的全身甲基化率明顯降低。這說明精神分裂癥患者的酶缺陷或單碳循環(huán)的控制機(jī)制可能已經(jīng)失調(diào)。在這一過程中,同型半胱氨酸(HCY)作為關(guān)鍵的代謝中間體,扮演了重要角色。

什么是同型半胱氨酸?

同型半胱氨酸是蛋氨酸的代謝產(chǎn)物,是葉酸循環(huán)中的一個(gè)關(guān)鍵中間代謝物。它要么通過甲基化重新合成蛋氨酸,要么降解為半胱氨酸。它的結(jié)構(gòu)與氨基酸相同,但并非20種必需氨基酸之一。同型半胱氨酸的代謝依賴于多種維生素B,包括葉酸、鈷胺素(維生素B12)、吡哆醇(水溶性維生素B6)和核黃素(維生素B2)。正常情況下,同型半胱氨酸會(huì)通過代謝轉(zhuǎn)化為其他物質(zhì)。然而,當(dāng)這種轉(zhuǎn)化受阻或不足時(shí),同型半胱氨酸會(huì)在體內(nèi)積累,導(dǎo)致所謂的高同型半胱氨酸血癥。高同型半胱氨酸血癥已經(jīng)被報(bào)道為多種疾病的風(fēng)險(xiǎn)因素,如心血管疾病、神經(jīng)管缺陷,以及包括阿爾茨海默病、帕金森病和抑郁癥、精神分裂癥在內(nèi)的神經(jīng)精神疾病,這說明單碳機(jī)制的在很多心腦血管疾病、神經(jīng)發(fā)育和神經(jīng)損傷等神經(jīng)精神疾病中起著關(guān)鍵作用。

高同型半胱氨酸水平對(duì)精神分裂癥的影響

多項(xiàng)累積證據(jù)表明,神經(jīng)系統(tǒng)(神經(jīng)元穩(wěn)態(tài))對(duì)葉酸缺乏和升高的同型半胱氨酸水平特別敏感。細(xì)胞外同型半胱氨酸對(duì)培養(yǎng)的神經(jīng)元和神經(jīng)細(xì)胞具有毒性,通過刺激NMDA受體、增強(qiáng)氧化應(yīng)激和誘導(dǎo)DNA損傷,最終導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞凋亡并對(duì)突觸和神經(jīng)膠質(zhì)功能產(chǎn)生不利影響。動(dòng)物研究發(fā)現(xiàn),高同型半胱氨酸血癥無論在胚胎期還是在成年期對(duì)大腦神經(jīng)元的形成和發(fā)育,或是維持穩(wěn)態(tài)均有毒性影響,導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)心理發(fā)育遲緩、智力低下和出現(xiàn)精神癥狀。

多項(xiàng)研究表明,精神分裂癥患者的同型半胱氨酸水平往往高于正常人群。薈萃分析中觀察到每增加5 mmol/L的同型半胱氨酸水平,患精神分裂癥風(fēng)險(xiǎn)增加70%,這表明同型半胱氨酸水平和精神分裂癥患病風(fēng)險(xiǎn)存在劑量-反應(yīng)關(guān)系。高水平的同性半胱氨酸可能通過影響神經(jīng)遞質(zhì)的合成,或?qū)е履X部結(jié)構(gòu)變化,從而在精神分裂癥的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮作用。這一發(fā)現(xiàn)為我們理解精神分裂癥的生化基礎(chǔ)提供了新的視角。

如何調(diào)節(jié)同型半胱氨酸水平?

研究表明,在補(bǔ)充葉酸和葉酸狀態(tài)充足的狀態(tài)時(shí),同型半胱氨酸水平會(huì)降低并趨近于正常分布。直接補(bǔ)充葉酸似乎比食物中攝取的葉酸能夠更加有效地降低同型半胱氨酸水平。研究報(bào)告指出,0.2~0.4mg/天的葉酸攝入足以維持正的葉酸穩(wěn)態(tài),從而實(shí)現(xiàn)健康男性和女性的最佳同型半胱氨酸再甲基化。而吸煙、大量引用咖啡(每天超過6杯)、過量飲酒、長期缺乏運(yùn)動(dòng)都會(huì)引起同型半胱氨酸水平升高。

維生素B2、B6和B12的缺乏科引起高同型半胱氨酸血癥。維生素B12和B2的缺乏干擾同型半胱氨酸的再甲基化過程,而維生素B6的缺乏則減緩硫轉(zhuǎn)移過程。慢性腎功能衰竭、甲狀腺功能減退、惡性貧血以及乳腺、卵巢和胰腺的惡性腫瘤也可能引起高同型半胱氨酸血癥。此外,藥物如膽固醇酯酶抑制劑、二甲雙胍、甲氨蝶呤、煙酸、纖維酸衍生物和口服避孕藥的濫用也可能導(dǎo)致高同型半胱氨酸血癥。高同型半胱氨酸血癥會(huì)引發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化、充血性心力衰竭、年齡相關(guān)性黃斑變性、阿爾茨海默病、聽力損失和多種精神疾病。鑒于高同型半胱氨酸血癥相關(guān)的并發(fā)癥和精神分裂癥患者顯著高的同型半胱氨酸水平,需要采取措施降低同型半胱氨酸水平。

通過飲食和營養(yǎng)補(bǔ)充,如增加富含維生素B6、B12和葉酸的食物攝入,可以有效降低體內(nèi)的同型半胱氨酸水平。臨床上,這些維生素補(bǔ)充劑也被用作輔助治療的一部分,尤其是在精神分裂癥患者中。每日0.5~5mg的葉酸劑量與血液中同型半胱氨酸濃度降低25%相關(guān),補(bǔ)充葉酸能夠降低血液中同型半胱氨酸水平,從而有助于減輕精神分裂癥患者的癥狀,促進(jìn)其恢復(fù)社會(huì)功能。圍產(chǎn)期補(bǔ)充葉酸能夠顯著降低神經(jīng)管缺陷的風(fēng)險(xiǎn),可能是通過保護(hù)發(fā)育中的胚胎免受一種或多種葉酸相關(guān)代謝疾病的影響。越來越多的證據(jù)表明,早在子宮內(nèi)就可能存在異常的神經(jīng)發(fā)育過程,這也可能是精神分裂癥的發(fā)病因素之一?？梢酝茰y(cè),如果母親或孩子存在葉酸相關(guān)的同型半胱氨酸代謝紊亂,圍產(chǎn)期補(bǔ)充葉酸能夠減少孩子精神分裂癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

意義與未來展望

檢測(cè)和調(diào)節(jié)同型半胱氨酸水平,可能在精神分裂癥的診斷和治療中發(fā)揮重要作用。未來,進(jìn)一步的研究將揭示同型半胱氨酸在精神分裂癥中的確切作用機(jī)制,并探索更加有效的干預(yù)手段。

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