顧正龍 | 復(fù)旦大學(xué)特聘教授 遺傳學(xué)家

什么是線粒體，它來自古細(xì)菌嗎？

線粒體是細(xì)胞的一個細(xì)胞器。線粒體比較特別，它是產(chǎn)生能量的一個重要節(jié)點(diǎn)，譬如用人來舉例，大部分的能量來源都是從線粒體的氧化磷酸化產(chǎn)生。當(dāng)然，不同的組織可能比例不一樣，這是它的重要性。

除了產(chǎn)生能量，線粒體其實(shí)有很多其他方面的功能，比如各種代謝的場所、細(xì)胞死亡的調(diào)控中心，現(xiàn)在大家越來越關(guān)注它作為炎癥的起源，特別是線粒體里面東西“漏”出來之后，能夠引起好多天然免疫反應(yīng)，尤其在衰老過程中，或者各種疾病之前都有炎癥。這個炎癥除了跟感染有關(guān)系，也有非感染炎癥，好多也是線粒體起源的，所以線粒體的重要性其實(shí)除了能量之外，還有很多其他的功能。

線粒體的起源，現(xiàn)在很公認(rèn)的假說是大概在20-40億年前，那時候，地球上氧氣剛開始出現(xiàn)，氧氣對好多那時候的細(xì)菌都是有毒的，但有一種喜氧細(xì)菌可以利用氧。這個菌剛好碰巧鉆到另一種細(xì)菌里面，形成共生體，相當(dāng)于它們可以一起用氧，讓能量產(chǎn)生機(jī)制變得非常高效。

這個事件非常重要，基本上我們看到的所有真核生物，包括動物、植物、真菌，都是這個事件的后代。它形成共生體之后，慢慢進(jìn)化出各種真核生物，所以這個事件，除了生命起源，我覺得線粒體共生起源應(yīng)該是在進(jìn)化上第二重要的。

線粒體的結(jié)構(gòu)和功能

線粒體是細(xì)胞的能量工廠，是非常精致的一種細(xì)胞器。

它有兩層膜，兩層膜內(nèi)膜上有嵴，包括內(nèi)膜、嵴，掛著一個復(fù)合體，就是傳遞電子的復(fù)合體，叫Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ復(fù)合體，然后它們互相結(jié)合在一起。你吃進(jìn)去東西之后，產(chǎn)生NADH，它是一個電子共體。然后這個電子在復(fù)合體Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ上慢慢移動，就像根電線一樣，但是它的電子傳遞比較慢，在傳遞過程當(dāng)中，把新的質(zhì)子從內(nèi)膜泵到外邊，像小泵一樣泵到外邊。電子傳到Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ復(fù)合體之后，在內(nèi)膜的內(nèi)外形成電位差，也就是新的質(zhì)子電位差，內(nèi)膜的外面比較高，里面比較低，新的質(zhì)子電位差就有了能量的驅(qū)動，把新質(zhì)子從線粒體復(fù)合體那邊放進(jìn)來。在放的過程當(dāng)中，轉(zhuǎn)動復(fù)合體，相當(dāng)于小馬達(dá)轉(zhuǎn)一圈就形成三個ATP（三磷酸腺苷）。因?yàn)锳TP是我們主要的能量供體，也就是能量貨幣。整個過程就相當(dāng)于一個水力發(fā)電機(jī)一樣，ATP的生成過程像我們水力發(fā)電機(jī)一樣，把兩邊的水位差搞得特別大，水流下來之后，轉(zhuǎn)動馬達(dá)，于是就產(chǎn)生了電。

每次看到這個，我們都會覺得進(jìn)化太精妙了，進(jìn)化出這個機(jī)制來，產(chǎn)生我們生物需要的能量。

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線粒體異常與哪些疾病密切相關(guān)？

線粒體異常與疾病的關(guān)聯(lián)其實(shí)挺多的。我們把它分成三類：一類叫線粒體疾病，就是剛生下的小孩有線粒體問題的，一大部分是線粒體DNA突變造成的。這個線粒體DNA與線粒體功能起源有點(diǎn)關(guān)系，就是它是唯一有自己DNA遺傳物質(zhì)的細(xì)胞器，因?yàn)榫€粒體DNA從媽媽那邊來的，壞的線粒體在媽媽那邊傳到下一代之后沒有清干凈，傳到下一代時就會引起小孩子的各種疾病，包括眼睛、耳朵、肌肉、神經(jīng)等，這種大概是1/2000到1/4000，所以每次我們說線粒體跟疾病的關(guān)系，好多人都覺得是線粒體疾病，但其實(shí)不是的。

除了線粒體疾病，其實(shí)很多其他的一些兒童疾病，包括我們的研究，譬如自閉癥或其他神經(jīng)發(fā)育的癥狀疾病，都與線粒體功能出問題相關(guān)，這是兒童疾病。然后另外一部分就是衰老和神經(jīng)退行性疾病，可能大家關(guān)注的比較多，但是我們有一個說法，就是線粒體出問題或者線粒體DNA的突變引起線粒體出問題之后，它能夠作為一個癌癥的起源，當(dāng)然，這是個新的假說也有很多證據(jù)，也有很多新的工作需要去做。

線粒體作為能量的起源，除了能量之外，還有很多其他的功能，包括炎癥、表觀遺傳以及基因組不穩(wěn)定性等?？梢赃@樣說，各種疾病與線粒體的關(guān)系都是蠻緊密的。從醫(yī)學(xué)上說，要完全證明線粒體出問題是否是這個疾病的原因，這樣做很難。所以我剛才提到的神經(jīng)退行性疾病，其實(shí)各種疾病都是可以關(guān)聯(lián)上的。

另外一點(diǎn)，就是很難證明因果關(guān)系，但它最起碼給你一個可以干預(yù)的點(diǎn)。在疾病治療當(dāng)中，是不是能夠提供些靶點(diǎn)給你做治療，這個其實(shí)對老百姓可能更重要，生了疾病之后怎么治療，這是一個非常重要的點(diǎn)。

線粒體異常與神經(jīng)退行性疾病

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線粒體出問題之后，一個很重要的點(diǎn)就是最先受影響的通常是能量消耗特別大的部位，比如腦子或肌肉，還有心臟和腎臟等。這些部位雖然占我們體重的比例不高，但能量消耗卻很大。比如腦子僅占我們體重的2%左右，但消耗的能量卻達(dá)到20%左右，因此當(dāng)線粒體出問題，能量供應(yīng)不足時，很多癥狀就會從神經(jīng)退行性方面表現(xiàn)出來。

現(xiàn)在隨著老齡化問題的加劇，神經(jīng)退行性疾病越來越多，這是目前的現(xiàn)狀。整個醫(yī)學(xué)生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域也投入了大量資源去嘗試治療這類疾病，比如老年癡呆等。盡管已經(jīng)花費(fèi)了幾千億美元來進(jìn)行這類研究和治療，但以前關(guān)注的點(diǎn)，如淀粉樣沉積的去除、使用單抗或其他方法，效果并不特別理想。

那么，我們可以探討一下這個方向是否正確：很多時候神經(jīng)退行性疾病，包括AD（阿爾茨海默?。D（帕金森?。?、HD（亨廷頓?。┑?，它們在發(fā)病過程中，炎癥往往是一個重要環(huán)節(jié)，而在炎癥之前是否存在線粒體功能出問題的可能性，它們引發(fā)炎癥，再導(dǎo)致下游的蛋白沉積。

從這個角度出發(fā)，我們是否有可能通過保護(hù)線粒體或清除壞的線粒體來預(yù)防或治療神經(jīng)退行性疾病，這完全是一個值得研究的方向。據(jù)我所知，目前已經(jīng)有一些臨床或研究開始朝這個方向努力了。

因此，線粒體出問題才是很多疾病的根本。它一旦出問題，就會導(dǎo)致能量產(chǎn)生障礙或引發(fā)炎癥，進(jìn)而引起下游的淀粉樣沉積等病理變化，這個通路在邏輯上是站得住腳的。

線粒體置換與“三親嬰兒”技術(shù)

“三親嬰兒”特別有意思。這個概念主要是針對線粒體疾病的。線粒體疾病，簡單來說，就是由于線粒體DNA突變導(dǎo)致的疾病。當(dāng)媽媽患有線粒體疾病并生下小孩時，這個小孩也有可能患有線粒體疾病。有時媽媽雖然攜帶線粒體DNA突變，但自己可能并無癥狀，而生下的小孩卻可能出現(xiàn)癥狀。

為了解決這個問題，科學(xué)家提出了“三親嬰兒”的方法。具體操作是，在受精卵形成后，將卵細(xì)胞的細(xì)胞核取出，然后找一個線粒體沒有突變的健康女性卵細(xì)胞，將她的線粒體與該受精卵的細(xì)胞核融合在一起。這樣新生嬰兒的核基因組來自父母雙方，而線粒體基因組則來自另一個健康女性，因此被稱為“三親嬰兒”。

2015年左右，英國通過了相關(guān)法案允許進(jìn)行此類操作，但由于倫理問題，該法案并未得到執(zhí)行。類似的情況也出現(xiàn)在基因編輯領(lǐng)域，兩者雖不完全一致，但都引發(fā)了廣泛的倫理爭議。

全球第一個“三親嬰兒”是在2016年在美國誕生的，盡管當(dāng)時美國并未批準(zhǔn)相關(guān)法案，幾位醫(yī)生還是前往墨西哥完成了這一操作。這表明，在技術(shù)上“三親嬰兒”的實(shí)現(xiàn)已經(jīng)相對成熟，很多操作與克隆技術(shù)有相似之處，但并非克隆。

在中國，“三親嬰兒”暫時無法實(shí)施，主要因?yàn)閭惱韱栴}尚未得到批準(zhǔn)。很多人擔(dān)心這與基因編輯混淆，從而引發(fā)倫理上的擔(dān)憂。然而，對于一些有特定需求的家庭來說，比如母親攜帶線粒體DNA突變而無法生育健康孩子的情況，“三親嬰兒”可能是一個選擇。

最近，美國科學(xué)家在“三親嬰兒”技術(shù)方面取得了新的進(jìn)展。他們發(fā)現(xiàn)，將高齡產(chǎn)婦的卵細(xì)胞經(jīng)過類似“三親嬰兒”的處理后，使用健康女性的線粒體DNA，可以顯著提高受精卵的成功率。這一發(fā)現(xiàn)為高齡產(chǎn)婦的生育問題提供了新的解決方案。目前，這項(xiàng)研究已經(jīng)在臨床上進(jìn)行，但在中國仍無法實(shí)施。

此外，希臘也已經(jīng)開始進(jìn)行類似的研究，針對高齡產(chǎn)婦的卵細(xì)胞進(jìn)行“三親嬰兒”操作，并計劃進(jìn)行更大規(guī)模的臨床試驗(yàn)。

飲食、運(yùn)動能否促進(jìn)線粒體功能？

不光飲食和運(yùn)動，睡眠和心理狀態(tài)也對健康有著重要影響。很神奇的是，這些都能影響線粒體的功能。我們與哥倫比亞大學(xué)合作的一項(xiàng)研究已經(jīng)發(fā)表，結(jié)果顯示，當(dāng)人受到驚嚇時，血漿中游離的核基因組變化不大，但游離的線粒體DNA濃度卻會顯著增加，這會導(dǎo)致一系列的炎癥反應(yīng)，因?yàn)檠装Y反應(yīng)與許多應(yīng)激反應(yīng)是相互關(guān)聯(lián)的。

同樣，睡眠、運(yùn)動和飲食對身體功能的影響也非常大?，F(xiàn)在比較健康的生活方式，如輕斷食或激烈運(yùn)動，都能激發(fā)身體的線粒體自噬功能。線粒體自噬能夠識別并清除受損的線粒體，從而減少它們的數(shù)量，讓健康的線粒體得以復(fù)制和增殖，從而提高線粒體的整體質(zhì)量。

這不禁讓我們想起以前外婆奶奶常說的“邁開腿，管住嘴”，這些其實(shí)都是好的生活方式，它們在身體層面都有相應(yīng)的機(jī)制支持。當(dāng)然，反過來講，線粒體功能的變化也會影響我們的睡眠和其他健康狀況，包括抑郁等情緒問題，所以這是一個相互影響的過程。

本文為科普中國·創(chuàng)作培育計劃扶持作品

團(tuán)隊(duì)/作者：深究科學(xué)

審核：梁前進(jìn) 北京師范大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院 教授

出品：中國科協(xié)科普部

監(jiān)制：中國科學(xué)技術(shù)出版社有限公司、北京中科星河文化傳媒有限公司