四大策略應(yīng)對抗生素耐藥性

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大約100年前，英國科學(xué)家亞歷山大·弗萊明發(fā)現(xiàn)了青霉素，改變了人類與細(xì)菌之間生死搏斗的歷史。隨后，科學(xué)家又相繼研制出一系列抗生素。這些藥物曾在一段時間內(nèi)，幫助人類贏得了對抗細(xì)菌感染的斗爭。

但隨著新抗生素越來越少，細(xì)菌對現(xiàn)有藥物的耐藥性卻與日俱增，人類應(yīng)對細(xì)菌的“武器庫”日漸捉襟見肘?！读~刀》雜志刊發(fā)的一篇論文顯示，2019年，全球約127萬人死于耐藥細(xì)菌感染。英國政府2014年委托的一個專家小組提供的數(shù)據(jù)則顯示，到2050年，細(xì)菌感染每年可能導(dǎo)致多達1000萬人死亡。

英國《自然》網(wǎng)站在近日的報道中指出，科學(xué)家正想方設(shè)法在“抗菌戰(zhàn)役”中重獲優(yōu)勢。有些人希望利用人工智能（AI）的力量，幫助抗生素更好發(fā)揮作用；也有人寄望于遏制細(xì)菌耐藥性的演變。

挖掘“小而美”抗菌分子

科學(xué)家此前往往專注于尋找廣譜抗生素，一些作用范圍較小的分子因此被遺漏。包括美國東北大學(xué)微生物學(xué)家金·劉易斯在內(nèi)的科學(xué)家希望從中找到一些“小而美”的抗菌分子。

在研制對抗萊姆病的抗生素時，劉易斯團隊就發(fā)現(xiàn)了潮霉素A的新潛能。1953年，禮來公司首次注意到，潮霉素A會干擾細(xì)胞內(nèi)制造蛋白質(zhì)的核糖體。但大多數(shù)微生物無法吸收它，導(dǎo)致其治療效果很差。然而，導(dǎo)致萊姆病的伯氏疏螺旋體擁有一種獨特的表面蛋白，可吸收潮霉素A。美國Flightpath生物科學(xué)公司正在利用潮霉素A，開發(fā)治療萊姆病的藥物。

此外，劉易斯等人也在培養(yǎng)微生物的過程中，發(fā)現(xiàn)了抗生素Teixobactin。這種藥物能通過阻止細(xì)菌細(xì)胞壁的形成來殺死某些細(xì)菌。目前，該藥物正在進行動物毒性測試，有望很快進入人體試驗階段。

AI“專家”大顯身手

包括美國賓夕法尼亞大學(xué)生物工程師塞薩爾·德拉富恩特在內(nèi)的一些科學(xué)家，則將抗菌藥物篩查工作“托付”給了AI。德拉富恩特利用AI在已滅絕動物中發(fā)現(xiàn)了抗菌肽。

美國麻省理工學(xué)院生物工程師吉姆·柯林斯擔(dān)心肽分子尺寸較大，進一步利用AI發(fā)現(xiàn)了具有抗菌潛力的小分子。

科學(xué)家使用抗生素和微生物的真實實驗數(shù)據(jù)來訓(xùn)練AI算法，以預(yù)測在數(shù)千萬種已知化學(xué)物質(zhì)中，哪些分子可能殺死細(xì)菌。

在AI加持下，柯林斯團隊發(fā)現(xiàn)了化合物halicin。試驗結(jié)果表明，halicin成功治療了感染鮑曼不動桿菌和艱難梭菌的小鼠。鮑曼不動桿菌可感染肺部、傷口、血液和尿道；艱難梭菌則主要感染腸道。研究人員還利用AI發(fā)現(xiàn)了化合物abaucin，其專門對付鮑曼不動桿菌。

組合療法有效打擊

另一種選擇是“雞尾酒療法”，即多種藥物協(xié)同“作戰(zhàn)”給細(xì)菌以有效打擊?？茖W(xué)家已經(jīng)將這一技術(shù)用于導(dǎo)致結(jié)核病的細(xì)菌。兩種藥物協(xié)同“作戰(zhàn)”，可阻止細(xì)菌對任何一種藥物產(chǎn)生耐藥性。

“雞尾酒療法”里還包括一些本身并非細(xì)菌“殺手”，但有助抗生素更好發(fā)揮作用的分子。英國倫敦布魯內(nèi)爾大學(xué)微生物學(xué)家羅南·麥卡錫說，這些分子最有希望發(fā)揮作用的地方在于干擾細(xì)菌的交流或聚集能力。盡管干擾可能不會完全殺死它們，但可讓抗生素甚至免疫細(xì)胞到達細(xì)菌聚集處將其消滅。

麥卡錫等人發(fā)現(xiàn)，草莓中發(fā)現(xiàn)的一種化合物山奈酚可干擾鮑曼不動桿菌的生物膜，并使微生物對原本可能是亞致死劑量的抗生素粘菌素敏感。亞致死劑量指的是尚未出現(xiàn)死亡但能引起行為、生理、生化和組織等方面的某種效應(yīng)的毒物劑量。

高效診斷減緩耐藥性演變

快速準(zhǔn)確地診斷感染原因，并鑒定出有效的抗生素，也可減少抗生素用量并減緩細(xì)菌或病毒耐藥性的演變。

美國博德研究所分子微生物學(xué)家羅比·巴塔恰里雅指出，他們其實很少遇到完全無法治療的生物感染。但當(dāng)人們病得很重，檢測結(jié)果又遲遲未出時，醫(yī)生會開廣譜抗生素或嘗試多種藥物，這些藥物可能會加速細(xì)菌或病毒的耐藥性傳播和發(fā)展。

哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院約翰·保爾森團隊正借助微流體和顯微鏡方法，研究單個微生物的生長和分裂情況，以及它們對治療的反應(yīng)。目標(biāo)是在一個小時內(nèi)，完成血液樣本診斷和抗生素耐藥性分析。

今年6月，瑞典科學(xué)家開發(fā)的一項類似技術(shù)獲得1000萬美元的抗生素耐藥性研究大獎。這項技術(shù)能在約45分鐘內(nèi)，辨別造成尿路感染的“罪魁禍?zhǔn)住笔羌?xì)菌還是病毒，以及哪種抗生素最有效。