利維坦按：
估計很多人有以下類似的體驗：當你尿急的時候，如果忽然出現(xiàn)一件比尿急更緊迫的事情，你的大腦就會立即投入到處理那件緊急事件當中——此時你的尿意全無，就仿佛膀胱中快要憋炸的尿液并不存在一樣。
長期以來，人們一直對于大腦-膀胱的信號控制與回饋機制充滿了好奇：為什么明明沒有什么尿，但（大腦）就是想要讓你去趟廁所？夜尿癥究竟是怎么回事？尿失禁又是什么原因?qū)е碌模?/p>
你在開車，眼睛盯著路面，突然感覺下腹部一陣刺痛。一個小時前喝的那大杯可樂已經(jīng)通過腎臟進入膀胱。你心想，“該找地方停車了，”于是開始尋找出口匝道。 對大多數(shù)人來說，進入高速公路的休息站小便是再普通不過的經(jīng)歷。
但對于神經(jīng)科學家麗塔·瓦倫蒂諾（Rita Valentino）來說，這卻不那么普通。她研究大腦如何感知、解釋和處理來自膀胱的信號。大腦能接收膀胱的感受信號，將其與外部環(huán)境的信號（如路上的景象和聲音）結(jié)合，隨后利用這些信息采取行動（找到一個安全、合適的地方小便）——瓦倫蒂諾對這種能力感到著迷?！皩ξ襾碚f，這是大腦所做的美妙事情的一個例證，”她說。
科學家曾經(jīng)認為，我們的膀胱是由一個相對簡單的反射控制的——在儲存尿液和排放尿液之間有一個“開關(guān)”?！艾F(xiàn)在我們意識到它比這復(fù)雜得多，”現(xiàn)任美國國家藥物濫用研究所神經(jīng)科學和行為部主任的瓦倫蒂諾說。
一個復(fù)雜的大腦區(qū)域網(wǎng)絡(luò)，包括決策、社交互動和身體內(nèi)部狀態(tài)意識（也稱為內(nèi)感受[interoception]）等功能，也參與了這一過程。 除了極其復(fù)雜之外，該系統(tǒng)也非常脆弱?？茖W家估計，超過十分之一的成年人患有膀胱過度活躍癥（overactive bladder，OAB）——這是一組常見的癥狀，包括尿急（即使膀胱尿液未滿也有需要小便的感覺）、夜尿癥（頻繁地在夜間如廁）和尿失禁。
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盡管現(xiàn)有的治療方法可以改善一些人的癥狀，但對許多人卻不起作用，從事膀胱疾病療法研究的德國約翰內(nèi)斯·古登堡-美因茨大學（Johannes Gutenberg University）藥理學家馬丁·米歇爾（Martin Michel）說。研發(fā)有效的藥物非常具有挑戰(zhàn)性，以至于所有主要制藥公司都放棄了這一努力。然而，最近大量的新研究正在為新的假設(shè)和療法開辟新的領(lǐng)域。
雖然歷史上膀胱疾病的治療主要集中在膀胱本身，但瓦倫蒂諾指出，新研究表明，大腦也是一個潛在的治療靶點。休斯頓貝勒醫(yī)學院（Baylor College of Medicine）微生物學家英迪拉·邁索雷卡（Indira Mysorekar）說，這些研究旨在解釋為什么某些群體（如絕經(jīng)后的女性）更容易出現(xiàn)膀胱問題，我們不應(yīng)簡單地認為尿失禁等癥狀是不可避免的。
她說：“我們常被告知這些問題只是衰老的一部分，特別是對女性來說，雖然在某種程度上這是事實?！钡S多常見的問題是可以避免的，而且可以成功治療。她說：“我們不必忍受痛苦或不適?！?/p>
微妙的平衡
在最基本的層面上，人的膀胱是一個有彈性的袋子。
為了裝滿尿液容量（大多數(shù)健康成年人的尿液容量為400至500毫升，也就是約2杯）尿液，它必須經(jīng)歷人體器官中最極端的膨脹，從皺褶的排空狀態(tài)膨脹約6倍。
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為了達到這樣的伸展，包裹在膀胱周圍的平滑肌壁，被稱為逼尿?。―etrusor muscle），必須放松。同時，圍繞膀胱下開口（尿道）的括約肌必須收縮，科學家將該過程稱之為“防衛(wèi)反射”。
無論是填滿還是排空，膀胱超過95%的時間都處于儲存模式，讓我們能夠在不泄漏的情況下進行日?；顒印Ｔ谀硞€時候——理想情況下是在我們決定該上廁所的時候——膀胱就從儲存模式切換到釋放模式。為此，逼尿肌必須用力收縮以排出尿液，而圍繞尿道的括約肌同時放松得以讓尿液流出[1]。
不僅僅是感覺神經(jīng)元（紫色）可以檢測到膀胱中的伸展、壓力、疼痛等感受。其他類型的細胞，例如形成尿道上皮對尿液屏障的傘形細胞，也能感知和響應(yīng)機械力——例如，當器官充滿尿液時，通過釋放如三磷酸腺苷（ATP）等化學信號分子來回應(yīng)。? E. Underwood/Knowable
一個世紀以來，生理學家一直在研究身體如何協(xié)調(diào)儲存和釋放之間的切換。上世紀20年代，一位名叫弗雷德里克·巴林頓（Frederick Barrington）的外科醫(yī)生在倫敦大學學院尋找腦干中負責這個開關(guān)的部位，腦干是連接脊髓的最下部大腦部分。 巴林頓在注射了鎮(zhèn)靜劑的貓身上進行實驗，他使用帶電針稍微損傷腦干中處理重要功能（如睡眠和呼吸）的部分——腦橋。
當貓恢復(fù)神智后，巴林頓注意到，一些貓表現(xiàn)出排尿的欲望（抓撓、打轉(zhuǎn)或下蹲）但無法自主排尿。同時，腦橋不同部分受損的貓，似乎失去了排尿的意識，在隨機的時間排尿，并在尿尿發(fā)生時顯得十分驚訝。顯然，腦橋是排尿功能的重要指揮中心，告訴膀胱何時釋放尿液。
超越“巴林頓核”
巴林頓的工作為我們目前對膀胱控制神經(jīng)回路的理解奠定了基礎(chǔ)。但我們現(xiàn)在知道所涉及的不僅僅是腦橋。當膀胱充滿尿液時，逼尿肌以及膀胱壁內(nèi)層的拉伸感知細胞將充滿的信號沿著脊髓發(fā)送到腦干的一部分，稱為導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)（Periaqueductal gray，PAG）。
然后，信號傳輸?shù)椒Q為島葉的區(qū)域，該區(qū)域充當一種傳感器：膀胱越充盈，島葉中發(fā)出動作電位的微小電脈沖的神經(jīng)元就越多。接下來，大腦中負責計劃和做出決定的區(qū)域——前額葉皮層——會計算這是否是社交上可接受的排尿時刻。如果答案是肯定的，它會向?qū)苤車屹|(zhì)發(fā)回一個信號，后者再將一個全部清除的信號發(fā)送到巴林頓在貓實驗中發(fā)現(xiàn)的那部分腦橋——現(xiàn)在被稱為巴林頓核（Barrington’s nucleus）。
這個信號再返回膀胱，瞧，于是排尿發(fā)生了。
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在過去的10年里，超級精確的工具使得繪制不同大腦區(qū)域的連接和相互作用的圖景變得更加復(fù)雜。瓦倫蒂諾和她的團隊使用了一種技術(shù)，可以同時監(jiān)測和分析大腦多個部位的神經(jīng)元電活動，當膀胱達到一定充盈程度，位于腦干的藍斑核（Locus Coeruleus）開始以穩(wěn)定的節(jié)奏放電。
這樣的波浪狀活動傳到大腦的外層皮質(zhì)，并在排尿前約30秒使大腦處于更清醒和警覺的狀態(tài)。瓦倫蒂諾希望這樣的觀察可以為治療夜尿癥和遺尿等常見問題提供信息，它們也可能有助于解釋大多數(shù)人遇到的一些基本現(xiàn)象。“我認為這是你尿尿尿時需要醒來的主要原因之一，”瓦倫蒂諾說，“藍斑核仿佛在說，‘停止你正在做的事情，專注于尿尿?！?/strong>
學會控制它
控制我們何時何地小便需要時間來培養(yǎng)，任何訓(xùn)練過幼兒如廁的人都可以證明這一點。人類剛出生時，排尿不是由大腦控制，而是由脊髓反射控制，當膀胱達到一定容量時，脊髓反射就會發(fā)揮作用。
波士頓貝斯以色列女執(zhí)事醫(yī)療中心（Beth Israel Deaconess Medical Center）和哈佛醫(yī)學院（Harvard Medical School）神經(jīng)科學家哈內(nèi)克·維斯特根（Hanneke Verstegen）表示，只有到了三四歲左右，負責社會意識和決策等功能的大腦區(qū)域才會超越反射。我們不可能觀察這一過程在人類嬰兒的腦干中如何展開。
但維斯特根和她的同事正在實驗室小鼠身上研究類似的過程，這些小鼠在大約3到5周內(nèi)就能自主控制排尿。她說，那時候小鼠開始在指定的角落撒尿，這種行為與受過上廁所訓(xùn)練的幼兒沒有什么不同。
有趣的是，我們在嬰兒時期擁有的更原始的自動脊髓反射不會完全消失：當脊髓損傷影響了在膀胱和大腦之間傳遞信號的神經(jīng)時，反射就會重新出現(xiàn)，通常會導(dǎo)致尿失禁或其他需要使用導(dǎo)尿管的情況。
這是部分神經(jīng)通路和大腦區(qū)域的簡化表示，這些神經(jīng)通路和大腦區(qū)域使大多數(shù)健康人能夠感知膀胱何時充盈或充滿，預(yù)測他們可以等待多長時間排尿，并成功執(zhí)行“憋尿”或“排尿”的計劃。這種復(fù)雜的雙向神經(jīng)通訊系統(tǒng)任何層面的中斷都可能導(dǎo)致膀胱疾病，全世界數(shù)百萬人都有親身經(jīng)歷。? knowablemagazine
脊髓損傷只是大腦與膀胱傳導(dǎo)出現(xiàn)問題的諸多原因之一。隨著大腦的衰老，傳遞信息的神經(jīng)元突觸，在控制排尿的區(qū)間也可能失去完整性，導(dǎo)致正常的膀胱功能失?！@一過程在帕金森和阿爾茨海默癥中往往會加速。
匹茲堡大學醫(yī)學物理學家貝基·克拉克森（Becky Clarkson）和她的同事正在使用功能性磁共振成像（fMRI）等神經(jīng)影像工具，通過血氧水平的波動來觀察大腦的哪些部分處于活躍狀態(tài)，從而了解控制排尿的大腦機制是如何崩潰的[2]?！拔覀冋趪L試找出哪些途徑可能受到損害，”她說，“大腦通常如何控制膀胱？它又是如何未能控制住膀胱的？”
當膀胱排空或部分充滿時，膀胱會布滿褶皺（此處顯示的是小鼠膀胱壁的人工著色橫截面）。在人類中，這種額外的組織可使器官的體積增加五倍或六倍。? COURTESY OF PATAPOUTIAN LAB / SCRIPPS RESEARCHER INSTITUTE, LA JOLLA, CA
克拉克森研究的大多數(shù)參與者都是60歲以上的女性，這是膀胱過度活躍癥發(fā)病率最高的人群。大約11%的普通人群患有膀胱過度活躍癥，但超過45%的絕經(jīng)后女性報告有此癥狀?？茖W家們不確定是什么原因?qū)е掳螂走^度活躍癥，或者為什么它在中老年女性中如此常見。一些人指出膀胱本身的變化。
邁索雷卡就是其中之一，她發(fā)現(xiàn)，在更年期期間，免疫細胞的增生會在女性膀胱內(nèi)壁上形成類似于淋巴結(jié)的微小腫塊。這些病變會增加膀胱對極少量的大腸桿菌（引起大多數(shù)尿路感染的細菌）的敏感性，導(dǎo)致慢性膀胱疼痛或膀胱過度活躍癥。導(dǎo)致男女膀胱過度活躍癥的另一個主因是逼尿肌過度活躍，即膀胱肌肉的不穩(wěn)定收縮，向大腦發(fā)出虛假的飽脹信號[3]。
現(xiàn)有的治療方法都旨在平息這些收縮：最常用的一類藥物是抗毒蕈堿藥物，它會阻斷乙酰膽堿的活性——乙酰膽堿是一種觸發(fā)逼尿肌收縮的神經(jīng)信號化學物質(zhì)。如果藥物不起作用，臨床醫(yī)生通常建議給逼尿肌注射肉毒桿菌毒素，這樣它就不會過度收縮。有時，他們還會通過手術(shù)植入物或放置在皮膚上的電極向脊髓神經(jīng)輸送電流，試圖恢復(fù)控制膀胱肌肉的脊髓神經(jīng)的正常活動。
米歇爾說，所有這些控制逼尿肌治療方法的問題在于，它們可能會產(chǎn)生不良副作用，包括在少數(shù)情況下會影響到排尿能力。他說：“這是一條非常細的界限——如果你做得過多，你將無法排尿；如果做得不夠，你就會出現(xiàn)儲尿問題?！笨苟巨A藥物已被發(fā)現(xiàn)與認知能力下降癥狀有關(guān)，特別是在老年人中，這引發(fā)了安全性擔憂。
此外，并非所有膀胱過度活躍癥患者都有過度活動的逼尿肌，這促使一些科學家質(zhì)疑，部分患者的問題是否出在身體的其他部位，例如大腦內(nèi)部。
安全到家
如果你曾在結(jié)束了一天的工作后回到家，就在你打開門鎖的那一刻，突然感到一種強烈的、難以抑制的尿意，那么你已經(jīng)體驗到了科學家們所知的腦與膀胱之間的緊密聯(lián)系。
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這種類型的尿急，被稱為“門鎖失禁”（Latchkey Incontinence），與膀胱充盈程度沒有什么關(guān)系。（這也不同于當我們打噴嚏、咳嗽或跳躍時無法控制尿意的情況：這種常見問題被稱為壓力性失禁[stress incontinence]，通常是由于盆底肌肉無力所致。）一些科學家認為，膀胱過度活躍癥的緊迫感可能是條件反射，就像俄羅斯生理學家伊萬·巴甫洛夫在1890年代訓(xùn)練狗將食物與節(jié)拍器的聲音聯(lián)系起來一樣。
克拉克森及其團隊假設(shè)，對某些人來說，這種條件反射可能是多年來等待回家使用自己的廁所而形成的。對其他人來說，它可能由各種情境而觸發(fā)，比如流水聲。如果這種強烈的感覺偶爾發(fā)生是正常的，但如果經(jīng)常發(fā)生，研究人員認為這會是一個隱憂?？死松推渌芯啃〗M發(fā)現(xiàn)，膀胱過度活躍的女性往往有異常的大腦活動模式。
在克拉克森實驗室的一項實驗中，被試平躺在fMRI中，導(dǎo)管將液體注入膀胱，直到他們說感覺夠了為止。隨后技術(shù)人員取出一些液體，然后再重新注入，該過程會重復(fù)多次。通過這種方法，克拉克森和其團隊建立了大腦如何控制膀胱的模型，涉及腦島等區(qū)域（負責處理來自膀胱的飽脹信號）和前額葉皮質(zhì)（幫助確定是合適的小便時間和地點）。
另外兩個區(qū)域——輔助運動區(qū)（SMA）和前扣帶皮層（ACC）似乎在共同作用，判斷排尿的緊迫程度，并執(zhí)行盆底肌肉收縮，幫助我們憋住尿，直到找到廁所。對于一些患有膀胱過度活動癥的人來說，這些區(qū)域往往更加活躍，即使他們的膀胱只是部分充盈，也可能會導(dǎo)致壓倒性的緊迫感。“我們認為這幾乎就像一個應(yīng)急站，”克拉克森說，“當你稍有尿意時，你就得去解決一下?！?/p>
幾年前，克拉克森的一位同事注意到，膀胱過度活躍癥中表現(xiàn)出的強烈尿意與戒煙者在某些情境下的煙癮類似，比如在他們以前經(jīng)常吸煙的酒吧里。對此感興趣的克拉克森與匹茲堡大學戒煙研究員辛西婭·康克林（Cynthia Conklin）合作，采用吸煙研究的方法來調(diào)查患有膀胱過度活躍癥的女性如何對個人觸發(fā)因素做出反應(yīng)。這些女性看到了引發(fā)她們緊迫尿意所在的照片，比如她們的前門，或者超市的入口。
與“安全”照片相比，查看這些觸發(fā)因素會增加與注意力、決策和膀胱控制相關(guān)的大腦區(qū)域的活動。克拉克森說，某些行為療法似乎有助于膀胱過度活躍癥的女性對急迫觸發(fā)因素做出更冷靜的反應(yīng)。例如，她的團隊的初步數(shù)據(jù)表明，身體掃描冥想等正念技巧可以促使參與者從頭到腳放松，減輕膀胱的強度感受。他們還發(fā)現(xiàn)，一種稱為經(jīng)顱直流電刺激（tDCS）的非侵入性腦刺激可以緩解緊迫感。
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克拉克森和她的團隊還探索了那些對肉毒桿菌毒素和盆底肌肉療法治療有反應(yīng)和沒有反應(yīng)的女性之間的大腦活動差異，目前他們正在研究服用常規(guī)處方的膀胱藥物是否會導(dǎo)致大腦的變化。
許多老年女性和男性在尋求膀胱過度活躍治療時，已經(jīng)在服用多種抗膽堿藥物，包括最常用的膀胱藥物——抗毒蕈堿藥物?？紤]到服用過多此類藥物可能會引起認知問題，克拉克森希望能增加非藥物治療選項。“如果我們能讓人們不依賴藥物，那將是再好不過的了，”她說。
膀胱過度活躍的原因
大多數(shù)研究人員都認為，尋找更有效的膀胱過度活躍癥治療方法的主要障礙是診斷太模糊：它不是一種單一的疾病，而是一組松散的癥狀，可能由許多不同的疾病引起，從帕金森病到脊髓損傷再到糖尿病，或者上述情況都不是。但這些病例通常被歸為一類，并且談?wù)摃r仿佛它們都是相同的疾病，威斯康星醫(yī)學院神經(jīng)科學家亞倫·米克爾（Aaron Mickle）說。
米克爾正在研究不同情況如何影響膀胱內(nèi)壁，即尿路上皮（Urothelium ）——一種柔軟、可自我更新的組織層，能夠伸展和變平以適應(yīng)膀胱容量的變化。盡管科學家曾經(jīng)認為尿路上皮是一種膀胱壁防漏的被動屏障，但現(xiàn)在很明顯，它在傳遞膀胱充盈信號的過程中起著關(guān)鍵作用。尿路上皮如此敏感的原因之一是，尿路上皮的許多細胞都含有多種類型的機械激活離子通道——這些蛋白質(zhì)位于細胞膜上，實際上是進入細胞的通道。
澳大利亞新南威爾士大學的生理學家、2022年《生理學年度評論》（the Annual Review of Physiology）上一篇關(guān)于哺乳動物機械激活離子通道的文章作者凱特·普爾（Kate Poole）解釋說，當細胞膜被拉伸、推擠或以其他方式變形時，這些通道就會打開，讓帶正電的離子流入細胞內(nèi)[4]。延伸到尿路上皮的感覺神經(jīng)元含有這些力敏感通道；當這些神經(jīng)中的正離子流入達到一定閾值時，它們通過電沖動直接與脊柱和大腦中的神經(jīng)進行通信。
然而，令人好奇的是，尿路上皮中的非神經(jīng)元細胞也含有多種機械激活離子通道，這表明它們也可以傳遞膀胱充盈的信號。
2023年，亞倫·米克爾通過光遺傳學（通過激光束遠程激活或停用動物體內(nèi)選定的細胞）選擇性地刺激了一些非神經(jīng)元尿路上皮細胞。這足以激活感覺神經(jīng)元并觸發(fā)膀胱收縮，這是第一次成功做到這一點。
米克爾希望，最終能開發(fā)出一種無線光遺傳系統(tǒng)，可以在人體內(nèi)持續(xù)監(jiān)測和調(diào)節(jié)特定類型膀胱細胞的活動。（盡管光遺傳技術(shù)目前主要用于實驗動物，但研究人員正在探索其在人類中的應(yīng)用。）其他研究小組正在研究作為藥物靶點的膀胱細胞中的力敏感通道，以及對各種神經(jīng)信號化學物質(zhì)和激素有反應(yīng)的其他通道。這些通道包括一組被稱為Piezo通道的力敏感螺旋狀蛋白，它們在膀胱感受中起著重要作用。
2020年，《自然》（Nature）雜志發(fā)表的一項研究顯示[5]，除其他嚴重缺陷（如行走困難）外，患有一種罕見突變（影響一種稱為Piezo2的通道）的人，其膀胱充盈感知存在困難。有些人必須按設(shè)定的時間表排尿，或用手按壓膀胱來排尿。
這是膀胱中發(fā)現(xiàn)的幾種力感應(yīng)蛋白通道之一，這種三叉螺旋槳狀Piezo2通道位于細胞膜上。它會在拉伸和壓力等機械力的作用下打開。最近，研究人員發(fā)現(xiàn)，攜帶影響Piezo2功能基因突變的人和大鼠都存在排尿障礙。這些障礙包括感知膀胱充盈或滿溢的能力下降。? GOULTARD59 / WIKIMEDIA COMMONS
一些科學家希望以Piezo2通道為靶點治療各種膀胱疾病。普爾說，瞄準這些通道的一個優(yōu)勢在于，它們“本質(zhì)上具有藥物靶向性”，這意味著研究人員通?？梢哉业叫》肿樱词顾鼈兺ǔC械刺激做出反應(yīng)，也能將其打開或關(guān)閉。但也存在一個缺點：如同研究人員嘗試在膀胱中靶向的其他離子通道一樣，Piezo2通道也遍布全身各處，包括肺、關(guān)節(jié)和心臟。
因此，任何影響膀胱中通道的藥物可能也會影響身體其他部位，導(dǎo)致安全問題出現(xiàn)。米歇爾指出，一種作用于膀胱中另一類型離子通道藥物（這些通道允許鉀離子進入細胞）曾進行過臨床試驗，但由于該藥物被發(fā)現(xiàn)會引起肝臟問題，不得不中止試驗。
目前，至少在理論上，有一種方法可以克服這一障礙：專門針對膀胱組織的基因療法，因為它們已經(jīng)直接注射到逼尿肌或通過導(dǎo)管注入尿道。2023 年，科學家發(fā)表了一項針對膀胱鉀通道基因療法的初步但令人鼓舞的數(shù)據(jù)，該試驗對67名患者進行了研究。
從左至右：正常排空狀態(tài)下的膀胱；正常充盈狀態(tài)下的膀胱（膀胱充盈時有尿意）；膀胱過度活躍癥（膀胱幾乎排空時仍然有尿意）。? AARE Urocare
盡管研究膀胱和泌尿道的科學家傳統(tǒng)上與研究脊髓和大腦的科學家分開工作，但這些長期獨立的領(lǐng)域開始合作，將更多的大腦-膀胱拼圖碎片拼在一起。例如，米克爾最近與一個神經(jīng)影像實驗室合作，該實驗室將幫助他觀察小鼠大腦對其尿路上皮細胞光遺傳刺激的反應(yīng)?！斑^去，我們從未關(guān)注過大腦，”瓦倫蒂諾說。但她表示，新的研究“讓我們更多地考慮這些其他靶點”。
參考文獻：
[1]www.annualreviews.org/content/journals/10.1146/annurev.pharmtox.41.1.691[2]onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/nau.24559
[2]www.annualreviews.org/content/journals/10.1146/annurev-pharmtox-010617-052615
[4]www.annualreviews.org/content/journals/10.1146/annurev-physiol-060721-100935
[5]www.nature.com/articles/s41586-020-2830-7
文/Emily Underwood
譯/tim
校對/tamiya2
原文/www.smithsonianmag.com/science-nature/how-do-we-know-when-to-pee-180984448/
本文基于創(chuàng)作共享協(xié)議（BY-NC），由tim在利維坦發(fā)布
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