吃生姜可以治療帕金森??？加拿大渥太華大學(xué)研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)治療新靶點(diǎn)

帕金森病又名震顫麻痹，是僅次于阿爾茲海默癥的第二常見(jiàn)的神經(jīng)退行性疾病?；颊甙Y狀總體上可分為兩類：運(yùn)動(dòng)遲緩、步履蹣跚和靜息性震顫等的運(yùn)動(dòng)障礙癥狀；便秘、嗅覺(jué)缺失和睡眠障礙等的非運(yùn)動(dòng)癥狀。從神經(jīng)病理學(xué)角度，帕金森病患者表現(xiàn)為大腦黑質(zhì)致密部出現(xiàn)大量多巴胺能神經(jīng)元死亡，同時(shí)幸存的神經(jīng)元中出現(xiàn)大量主要由 α-突觸核蛋白（α-synuclein，α-Syn）聚集形成的路易小體，并且異變的 α-Syn 會(huì)像朊病毒一樣在神經(jīng)元間擴(kuò)散。

已有證據(jù)表明帕金森病患者神經(jīng)元中 SNCA（編碼 α-Syn 蛋白的基因） mRNA 含量增加，并且在動(dòng)物模型中過(guò)量表達(dá) α-Syn 能夠模擬出部分帕金森病的癥狀，這說(shuō)明 α-Syn 的含量與帕金森病的病理進(jìn)程間存在著聯(lián)系。然而 Snca 敲除小鼠表現(xiàn)出的中度認(rèn)知障礙又提醒人們，大腦中的 α-Syn 應(yīng)當(dāng)維持在一個(gè)合適的含量才是最有益的。

近日，來(lái)自加拿大渥太華大學(xué)的 Maxime W. C. Rousseaux 研究團(tuán)隊(duì)在 Cell Death & Disease 期刊上發(fā)表了題為 Genetic and pharmacological reduction of CDK14 mitigates synucleinopathy 的研究論文[1]，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)無(wú)論是通過(guò)基因編輯或是藥理手段，抑制周期蛋白依賴性激酶 14（CDK14）后均能緩解帕金森病的病理進(jìn)程，并能阻止 α-Syn 在神經(jīng)元間的擴(kuò)散，說(shuō)明 CDK14 可能是治療帕金森病的一個(gè)潛在靶點(diǎn)。

研究團(tuán)隊(duì)在 CDK14 全敲除（CDK14+/+）和半敲除（CDK14+/-）的小鼠腦中，注射病理性的 α-Syn 預(yù)形成纖維（pathogenic α-Syn preformed fibrils，mouse α-Syn PFF）誘導(dǎo)帕金森病癥狀的出現(xiàn)。他們發(fā)現(xiàn) CDK14 敲除后能夠有效挽救因 α-Syn PFF 引起的小鼠握力缺失現(xiàn)象，并且能夠減少 α-Syn 在腦中的聚集，具體到不同腦區(qū)，CDK14 敲除對(duì)于注射位置的 α-Syn 聚集影響不大，但能有效減輕遠(yuǎn)離注射區(qū)域腦區(qū)中 α-Syn 的聚集（圖1 A-D）。

遺憾的是，CDK14 敲除并不能改善多巴胺能神經(jīng)元死亡現(xiàn)象（圖1 E，TH：酪氨酸羥化酶，一種催化酪氨酸轉(zhuǎn)化為多巴胺的酶，是多巴胺合成途徑中的關(guān)鍵酶）。同時(shí)，CDK14 敲除也沒(méi)有改變小鼠大腦中整體內(nèi)源性 α-Syn 的含量。

此外，研究團(tuán)隊(duì)在人源神經(jīng)元中敲除 CDK14 也同樣能夠抑制 α-Syn 的聚集現(xiàn)象。利用體外原代神經(jīng)元，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn) CDK14 敲除其實(shí)是減緩了 α-Syn 在細(xì)胞間的擴(kuò)散作用。除了基因編輯手段，研究團(tuán)隊(duì)也利用了 CDK14 抑制劑——FMF-04-159-2 對(duì) CDK14 進(jìn)行藥理學(xué)手段的抑制，發(fā)現(xiàn) CDK14 抑制劑在人源神經(jīng)元和 PFF 誘導(dǎo)后的大鼠原代神經(jīng)元中，均能有效減輕 α-Syn 聚集的不可溶性蛋白的產(chǎn)生，并且這一現(xiàn)象也在帕金森病小鼠模型中得到了同樣的驗(yàn)證。

總而言之，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn) CDK14 可能是靶向 α-Syn 擴(kuò)散的治療帕金森病的潛在靶點(diǎn)。然而值得注意的是，研究團(tuán)隊(duì)尚未探明 CDK14 調(diào)解 α-Syn 的具體機(jī)制。相較于細(xì)胞外游離的 α-Syn 蛋白而言，神經(jīng)元更傾向于吞噬外泌體中的 α-Syn[2]，CDK14 可能參與了 α-Syn 外泌體的釋放，但這仍需未來(lái)研究者進(jìn)一步探索。

圖1 CDK14 敲除改善帕金森病小鼠模型握力和 α-Syn 病理現(xiàn)象。

黑色星號(hào)代表注射位置。CL：注射位置對(duì)側(cè)腦。IL：注射位置同側(cè)腦。

目前為止，對(duì)于帕金森病仍缺少有效的治療藥物。有限的手段也主要局限于針對(duì)帕金森病的運(yùn)動(dòng)障礙癥狀，如利用多巴胺能藥物（多巴胺前體和多巴胺激動(dòng)劑，或者 MAO-B、COMT 和脫羧酶等一系列參與多巴胺代謝的酶抑制劑等）去緩解運(yùn)動(dòng)障礙的發(fā)生。對(duì)于帕金森病的非運(yùn)動(dòng)癥狀則更多是根據(jù)癥狀選擇抗抑郁藥、鎮(zhèn)靜劑或者膽堿酯酶抑制劑（起興奮作用）等[3]。近些年來(lái)隨著對(duì)帕金森病病理機(jī)制研究的深入，一些新型治療藥物或手段也被提出。

針對(duì)減少 α-Syn 生成或聚集的研究發(fā)現(xiàn)，從姜科植物中提取的天然產(chǎn)物姜黃素具有良好的神經(jīng)保護(hù)作用，能顯著抑制 α-Syn 的聚集[4]。α-Syn的小分子抑制劑——NPT200-11 和 NPT088 也能顯著減輕大腦中 α-Syn 的聚集和神經(jīng)炎癥，并改善動(dòng)物模型的運(yùn)動(dòng)障礙[3]。其中 NPT200-11 更是能夠口服并穿透血腦屏障入腦。目前 NPT200-11 已經(jīng)完成了臨床 I 期實(shí)驗(yàn)，在多個(gè)劑量下都表現(xiàn)出了良好的安全耐受性（NCT02606682）。NPT088 則能針對(duì) α-Syn、Aβ 和 Tau 的聚集，減輕蛋白酶 K 抗性蛋白的沉積。

除小分子抑制劑外，通過(guò)反義寡核苷酸（Antisense Oligonucleotides，ASOs）靶向分解 SCNA 的 mRNA 也能有效減少 α-Syn 的表達(dá)，如 Uehara 等人設(shè)計(jì)的 AmNA-ASO 能夠有效抑制 α-Syn 的生成，改善帕金森病動(dòng)物模型的病理進(jìn)程[5]。

此外，靶向 α-Syn 單體且抑制其聚集的胞內(nèi)抗體（Intrabodies）也可能是一種有效手段，如 Jeffrey H Kordower 等人設(shè)計(jì)的 VH14*PEST 納米體（納米體是能與抗體特異性結(jié)合的單結(jié)構(gòu)域抗體片段，方便基因工程改造和遞送）能有效減輕 α-Syn 的聚集和神經(jīng)炎癥的發(fā)生，并改善動(dòng)物模型的運(yùn)動(dòng)功能障礙[6]。不過(guò)不同于傳統(tǒng)給藥手段，胞內(nèi)抗體的給藥難點(diǎn)在于需要通過(guò)合適的病毒載體將抗體遞送到細(xì)胞內(nèi)，并且如何長(zhǎng)時(shí)間維持胞內(nèi)抗體的含量也是未來(lái)臨床需要解決的一個(gè)挑戰(zhàn)。

最后則是利用結(jié)構(gòu)性依賴結(jié)合的低聚物調(diào)節(jié)劑，能夠廣譜化的針對(duì)朊蛋白或 α-Syn 等的聚集。如 Jens Wagner 等人篩選出的 Anle138b，在體內(nèi)體外均有良好的神經(jīng)保護(hù)作用，能有效抑制 α-Syn 的聚集，并表現(xiàn)出良好的口服效果和跨血腦屏障特性[7]。Yong Tae Kwon等人基于自噬靶向嵌合體技術(shù)（autophagy-targeting chimera，AUTOTAC），利用 Anle138b 作為配體合成了靶向 α-Syn 聚合體的化合物——ATC161，有效地將 α-Syn 聚合體引導(dǎo)至溶酶體使其降解，并且沒(méi)有觀察到明顯的脫靶效應(yīng)。在動(dòng)物模型上，ATC161 也表現(xiàn)出了良好的口服效果，改善了運(yùn)動(dòng)障礙[8]。

當(dāng)然，在帕金森病的治療藥物中，除了針對(duì) α-Syn 的，還有 β2AR 的激動(dòng)劑、LAG3 受體拮抗劑、增強(qiáng)自噬信號(hào)或進(jìn)行神經(jīng)保護(hù)等的多種藥物也在開發(fā)中[3]。相信在未來(lái)，人們一定能夠攻克帕金森病這個(gè)難關(guān)。

參考文獻(xiàn)：

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[6] Chatterjee D, Bhatt M, Butler D, et al. Proteasome-targeted nanobodies alleviate pathology and functional decline in an α-synuclein-based Parkinson's disease model. NPJ Parkinsons Dis. 2018;4:25. Published 2018 Aug 22. doi:10.1038/s41531-018-0062-4

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