牛感染禽流感，流感病毒如何修煉成魔？丨病毒超話

“北冥有魚，其名為鯤。化而為鳥，其名為鵬”；都能得流感，還可傳染人。鳥類是流感病毒的主要宿主，但近期美國奶牛感染禽流感病毒H5N1，引發(fā)當?shù)孛癖姄鷳n。為何流感病毒無孔不入？它修煉成魔，有自己的法門與秘訣。

撰文 | 李慶超（山東師范大學）

流行性感冒病毒嚴重威脅著人類的健康，在歷史上引起多次大流行。1918年流感大流行感染了約5億人，造成了5000萬人死亡（也有估計死亡1億人）。2009年流行性感冒造成全球約五分之一人口感染，感染死亡人數(shù)在15到57萬人，是世界衛(wèi)生組織（WHO）認定的首個“國際關注的突發(fā)公共衛(wèi)生事件”（PHEIC；該制度于《國際衛(wèi)生條例（2005）》首次頒布）。更應當清楚的是，人類健康可能會永遠籠罩在發(fā)生流感大流行的陰影之中。

流感病毒（Influenza viruses）是屬于正黏病毒科的一類病毒，可以分為IAV（Influenza A viruses）、IBV、ICV、IDV四種（中文對應甲、乙、丙、?。＜仔土鞲胁《揪哂袕V泛的宿主范圍，乙型和丙型流感病毒的主要宿主是人類，而丁型流感病毒迄今已發(fā)現(xiàn)可感染牛、山羊和豬。人們一提起流感，一般指的是占少數(shù)高致病性的甲型流感病毒。其他種類的流感病毒，以及甲流中多數(shù)血清型的病毒不具有強致病性，僅可導致普通感冒；約10%~15%的普通感冒是由流感病毒造成的。

那是不是只要消滅那些高致病性的流感病毒，我們就一勞永逸的安全了呢？抱歉，“甲型流感病毒圈兒”有一套“修煉成魔”的路子。

流感病毒好有“型”

流感病毒多樣性很高，可分為多種型。

所謂的“甲型”流感的“型”，是物種的概念，由病毒基因序列決定。整個甲型流感病毒物種，也分為不同的“型”；這里的“型”指的是流感病毒血凝素（Hemagglutinin，HA或H）和神經(jīng)氨酸酶（Neuraminidase，NA或N）的血清型組合。

圖1 流感病毒模式圖。流感病毒是一種有包膜的、含分節(jié)段基因組的RNA病毒，其包膜上主要含有血凝素（藍色）、神經(jīng)氨酸酶（紅色），其基因組由8個RNA片段組成（綠色）。圖片來源：cdc.gov

流感病毒是包膜病毒，它的包膜蛋白主要是血凝素和神經(jīng)氨酸酶，它們在病毒的侵染和釋放中起到重要作用。這些蛋白位于病毒顆粒的表面，也是宿主體液免疫所產(chǎn)生抗體結合的重要靶位。不同流感病毒的血凝素和神經(jīng)氨酸酶略有差異，因此誘發(fā)的抗體特異性也有所不同。若一群病原體具有相同的血清型，意味著這些病原體誘發(fā)的抗體（主要取自血清進行檢測）具有相同的特異性。目前發(fā)現(xiàn)甲型流感病毒有19 種不同的血凝素血清亞型和 11 種不同的神經(jīng)氨酸酶血清亞型。而兩者血清型的組合，即“型”，例如H5N1型流感病毒的HA為5亞型，NA為1亞型。不難算出，理論上甲型流感病毒的可能有18×11=198個型。目前自然界中已鑒定出 130 多種甲型流感亞型組合，主要來自野生鳥類。[1]

流感病毒的“型”具有重要的生物學意義，其反映了病毒的宿主范圍、疾病嚴重程度，是流行病學監(jiān)控追蹤病毒傳播和變異的重要指標，也決定了疫苗設計生產(chǎn)、疾病治療等重要問題。

流感病毒真能“行”

流感病毒的宿主范圍很廣，“天上飛的、水里游的、地上跑的”無所不染。天上飛的包括鳥類和蝙蝠，水里游的指海洋哺乳動物（不是魚），地上跑的包括人類在內(nèi)的哺乳動物、鴕鳥（噗，好嚴謹）。甲型流感病毒借著宿主之便，全面占領陸海空。

對于甲型流感病毒，最值得關注的是存在于候鳥中的禽流感病毒（AIV）庫，特別是野生水鳥群體體內(nèi)存在大量且多樣化的甲流病毒儲存庫。禽流感對鳥類的危害較小，大多感染通常無癥狀。但是，隨著鳥類的活動和遷徙，可將禽流感傳染給家禽和家畜等與人類密切接觸的動物群體，進而造成人類的感染。

人的流感病毒也可以感染豬。以豬為中間宿主，各種來源的流感病毒共同感染同一只豬，造成混合感染，就有可能產(chǎn)生容易感染人類的流感突變株。這種候鳥→家禽→豬→人的病毒宿主遷移和突變網(wǎng)絡，使消滅流感成為不可能完成的任務，讓人類健康隨時暴露在流感大流行的威脅之中。

圖2 不同流感病毒及其宿主。甲型流感病毒主要宿主群體是野生水鳥、家禽、豬和人類，不同宿主群體具有相對固定的流感病毒型持續(xù)傳播（深色環(huán)狀箭頭）。通過宿主躍遷，這四個主要宿主群體所感染的甲型流感病毒可感染其他動物（淺色箭頭）。圖片來源：參考文獻[2]

禽流感的“罩門”

鳥類患流感的幾率和病毒多樣性均很高，但是由野生鳥類或家禽將禽流感直接傳染給人類并不那么容易發(fā)生。感染禽流感的高危人群主要為畜牧和獸醫(yī)從業(yè)者、活禽市場的銷售人員和宰殺處理者。這是因為，流感病毒結合并侵入細胞是由病毒表面血凝素與細胞表面多糖之間的特異性結合所介導起始的。不同型的流感病毒感染不同宿主的能力，是由病毒血凝素及細胞多糖種類和分布決定的。

流感病毒用自身病毒血凝素（能夠特異性識別多糖的蛋白質(zhì)，也稱為凝集素）識別細胞表面的多糖，進行特異性吸附并啟動侵入過程。禽流感病毒主要識別并結合多糖末端的唾液酸α-2,3半乳糖（唾液酸通過α-2,3化學鍵連接半乳糖，這兩個糖分子位于多糖末端，可被禽流感病毒識別），這種多糖存在于鳥類的整個呼吸道和消化道。而人類上呼吸道（鼻黏膜、副鼻竇、咽、氣管）和支氣管中主要存在的是唾液酸α-2,6半乳糖。禽流感病毒所心心念的唾液酸α-2,3半乳糖主要存在于人的支氣管和肺泡中。所以說，一個禽流感病毒“跋山涉水”好不容易到養(yǎng)雞場作妖一通，想進一步禍禍人類的時候，還要面臨如何直達肺泡的挑戰(zhàn)。這大概只能在人與家禽“緊密接觸并且深呼吸”的時候才可能出現(xiàn)。不難想象，得禽流感的患者，癥狀往往比較嚴重——肺炎（因為禽流感感染的是肺部）。

一旦人被鳥類傳染禽流感，是不是也會將禽流感傳染給其他人呢？這取決于禽流感在人類之間能不能有效傳播。在不發(fā)生突變的情況下，禽流感病毒感染新的人類宿主時，同樣面臨著病毒與上呼吸道組織的附著效率低下、細胞受體難以觸及的問題。即便成功感染上呼吸道，禽流感病毒在這些組織中的病毒復制水平較低。另一方面，病毒能夠有效傳播，除了能夠侵染和復制之外，還需要有效地散播新的病毒顆粒。流感病毒在離開宿主細胞的時候，會通過神經(jīng)氨酸酶，將賴以入侵的多糖受體切割；避免由于新病毒與細胞受體的識別和結合，導致新病毒困在細胞表面或糖蛋白上傳播不出去。而禽流感病毒的神經(jīng)氨酸酶不能有效地切割人類細胞表面受體，因此病毒顆粒霧化不良，難以脫離感染部位并通過飛沫傳播出去。綜上因素，禽病毒不能有效地通過空氣傳播途徑在人與人之間傳播。

與禽流感不同，人流感病毒的受體為多糖末端的唾液酸α-2,6半乳糖，飛沫傳播的流感病毒很容易在上呼吸道找到侵染位點，并建立感染。神經(jīng)氨酸酶也可正常發(fā)揮作用，產(chǎn)生并散播出去的新病毒可繼續(xù)感染其他細胞或宿主。值得注意的是，由于唾液酸α-2,6半乳糖也分布在支氣管和肺泡，因此流感有可能發(fā)展為肺炎，造成嚴重后果。

圖3 人類呼吸道多糖種類及分布。唾液酸α-2,6半乳糖分布于整個呼吸道（綠色所示），唾液酸α-2,3半乳糖主要分布于支氣管和肺泡（紅色、深綠色所示）圖片來源：參考文獻[3]

圖4 生死就在一“化鍵”。A為唾液酸α-2,6半乳糖連接，B為唾液酸α-2,6半乳糖連接，其中紅色為唾液酸、綠色為半乳糖，唾液酸連接到半乳糖上的位置不同。圖片來源：參考文獻[4]

流感病毒的“法門”

“突變”是病毒繁衍生息的不二法門。點突變、重組，不在話下，流感病毒還具有獨特的重排技能。流感病毒借助這三種突變手段，有可能突破原有宿主范圍，實現(xiàn)“宿主躍遷”。

所謂重排，是指分節(jié)段基因組病毒的基因組分子重新組合。流感病毒含有8個RNA片段的分節(jié)段基因組，如果細胞感染了兩種或以上不同的流感病毒，則兩種病毒的RNA都會在細胞核中復制。當新的病毒顆粒在質(zhì)膜上組裝時，它會在原有的兩套基因組中隨機選擇8條進行組合，從而產(chǎn)生新的病毒基因組，這個過程就是重排。新病毒被稱為重配子。

哺乳動物流感和禽流感病毒之間RNA片段的重排交換，造成病毒特性的大幅度變化（比如抗原性的“抗原轉變”），可能產(chǎn)生更易傳播的突變病毒，能夠引起流感大流行。相比之下，流感病毒也可以通過點突變的方式逐漸適應新宿主，其中由于點突變造成的抗原性變化稱為“抗原漂變”。

流感病毒的豬隊友

在青蛇精的“幫助”下，七個葫蘆娃可以修煉成一個金剛葫蘆娃。那么誰來幫助流感病毒修煉成魔呢？答案是：豬。

在冠狀病毒感染人過程中，蝙蝠的作用幾乎定案；雖然蝙蝠也感染流感，但是蝙蝠傳染流感給人類的案例未見報道。在傳播流感方面，豬可以說是超強“豬隊友”——是野鳥→家禽→豬→人的傳染鏈條上的重要成員。從生物學上說，豬的呼吸道兼具人和鳥類的多糖受體特征：富含α-2,6半乳糖和唾液酸α-2,6半乳糖兩種多糖。所以說，豬可以較好地感染禽流感、人流感和豬流感。這些病毒在豬體內(nèi)同時存在時，就有概率組合出兼具人流感的傳播性和禽流感致病性的重組病毒。因此，豬成為流感病毒的混合器，加速了病毒演化過程。

2009年H1N1型流行毒株是禽、人和豬三種流感病毒的重配體。而在這個過程中，起關鍵作用的就是豬——雞、鴨可以感染來自野鳥的禽流感，并傳染給豬；豬也可以感染人的流感病毒，豬同時感染兩種或兩種以上流感病毒，它們在豬體內(nèi)發(fā)生基因重排，就會產(chǎn)生能感染人的強毒力流感病毒。

圖5 歷史上重要的流行及重排事件。1918年流感大流行是來源于鳥類的禽流感毒株造成的，其在1977年再次于局部地區(qū)流行。2009年大流行的豬流感病毒，是豬體內(nèi)發(fā)生的，至少三種流感病毒重排產(chǎn)生的病毒。季節(jié)性流感病毒的流行變化，除了來自鳥類天然病毒儲庫的基因重排發(fā)生型的變化（抗原轉換）外，主要原因是病毒通過點突變造成抗原漂變，逃逸原有人類群體免疫，因此造成再次流行。圖片來源：參考文獻[5]

流感病毒到底需要“多幸運”

目前只有 H1、H2 和 H3 亞型自然適應了感染人類。其他血凝素要想感染人，必須發(fā)生適應性突變。血凝素受體結合位點的氨基酸替換是改變多糖結合特性，促進宿主躍遷所必需的。這個過程就相當于對鑰匙進行改造，把不同病毒所攜帶的鑰匙（血凝素）改造成能夠打開細胞鎖（多糖）的過程。而病毒血凝素多糖結合位點的一系列氨基酸殘基相當于鑰匙上的齒兒。導致受體結合特性改變的特定氨基酸取代對于每種血凝素亞型都是不同的。

為了有效感染人類，病毒必須獲得對人類受體的偏好，或者至少具有除了禽類受體之外，還與人類受體具有弱結合的能力，才能成功感染上人類呼吸道中的上皮細胞，并在其中復制。為了實現(xiàn)人與人之間的有效傳播，流感病毒還需要減少與禽類受體的結合。這是因為人類上呼吸道上覆蓋著含有 α-2,3 連接的唾液酸受體的分泌型黏蛋白分子，這些黏蛋白不能介導病毒入侵細胞，但可以結合病毒顆粒。而黏蛋白分子與呼吸道上皮緊密結合，導致病毒不太可能通過咳嗽或打噴嚏產(chǎn)生的飛沫排出呼吸道。

病毒是一類沒有細胞結構的專性胞內(nèi)寄生物，其只攜帶少量基因供自己使用，大部分病毒復制所需要的條件由細胞提供。因此，感染不同宿主或細胞類型的病毒，往往適應其所感染的細胞類型，利用宿主細胞的條件進行復制。換一種物種或細胞類型，病毒的復制過程可能就會出現(xiàn)問題。這種特性稱為病毒感染的特異性。病毒感染特異性是病毒復制整個過程的綜合體現(xiàn)。導致甲型禽流感病毒宿主跳躍的決定因素很復雜，涉及多種病毒和宿主因素。前述受體的突破只是其中一個相對重要的點。

禽流感克服物種限制并引發(fā)新的大流行所需的流感病毒適應性突變積累還有：1）復制酶特定突變積累；2）對受體的親和性改變；3）病毒顆粒融合pH與人體相符；4）病毒顆粒的穩(wěn)定性增加；5）對限制因子的逃避或抵抗。

圖6：禽流感進行宿主躍遷并發(fā)展成為大流行流感或季節(jié)性流感的過程。圖片來源：參考文獻[7]

人類到底需要“多努力”

圖7 流感病毒的傳播及其管控。流感病毒可以經(jīng)由廣泛的宿主范圍最終傳染給人類。流感病毒源頭主要是野生鳥類，而必不可少的中間宿主主要是家禽、豬，還有貓。最新發(fā)現(xiàn)，牛也可充當禽流感的“中繼站”。

從病毒與宿主的演化關系上來說，病毒最終“目的”不是殺死宿主，而是復制自我。新進感染人類的病毒致病性較強，而與人類具有長期共處歷史的病毒往往不具有極強的致病性（病毒被人類所篩選，而人類的免疫狀態(tài)也不斷在完善，以新冠病毒和HIV為例，與出現(xiàn)之初相比，疾病嚴重程度下降顯著）。禽流感病毒最終可能演化為季節(jié)性流感：持續(xù)在人群中存在，傳播性強，但是致病性較差。但是在這個轉變過程中，可能出現(xiàn)給人類造成嚴重災難的大流行流感：感染性很強，致病性也很強。這是我們所不希望看到的。

鑒于流感病毒的“修煉”能力，持續(xù)關注并遏制流感病毒對人類健康的威脅是病毒學家的重要工作。最近在美國發(fā)現(xiàn)，?？筛腥綡5N1流感病毒，引起了全世界的警覺（牛通常只感染丁型流感）；更嚴重的是，首次確認了奶牛將H5N1流感病毒傳染給人類（以及貓）的案例。這給我們揭示了一個重大的隱患：禽流感病毒是否正在適應哺乳動物傳播——它找到了除豬之外的新路子，甚至可能在人類之間傳播。

“同一個世界，同一個健康”，我們關心動物健康事業(yè)的發(fā)展，除了能夠保護野生動物，推進畜牧業(yè)發(fā)展之外，也是關心我們?nèi)祟愖陨淼慕】?。禽流感在家禽、家畜中的流行會重?chuàng)養(yǎng)殖業(yè)，造成經(jīng)濟損失之外，也是人流感大流行的“機會之窗”。為了管控流感傳播，需要在中間宿主與野生鳥類接觸面、中間宿主、中間宿主與人類接觸面上采取措施。對于廣大讀者來說，注射流感疫苗，避免與活禽、野鳥直接接觸，是最重要的防范措施。

參考文獻

[1] https://www.cdc.gov/flu/about/viruses/types.htm

[2] Long, J.S., Mistry, B., Haslam, S.M. et al. Host and viral determinants of influenza A virus species specificity. Nat Rev Microbiol 17, 67–81 (2019). https://doi.org/10.1038/s41579-018-0115-z

[3] Nelli, R.K., Kuchipudi, S.V., White, G.A. et al. Comparative distribution of human and avian type sialic acid influenza receptors in the pig. BMC Vet Res 6, 4 (2010). https://doi.org/10.1186/1746-6148-6-4

[4] Kuchipudi, Suresh V. et al. “Sialic Acid Receptors: The Key to Solving the Enigma of Zoonotic Virus Spillover.” Viruses 13 (2021): n. pag.

[5] Long, J.S., Mistry, B., Haslam, S.M. et al. Host and viral determinants of influenza A virus species specificity. Nat Rev Microbiol 17, 67–81 (2019). https://doi.org/10.1038/s41579-018-0115-z.

[6] Long, J.S., Mistry, B., Haslam, S.M. et al. Host and viral determinants of influenza A virus species specificity. Nat Rev Microbiol 17, 67–81 (2019). https://doi.org/10.1038/s41579-018-0115-z.

出品：科普中國

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