牛感染禽流感，流感病毒如何修煉成魔？丨病毒超話

“北冥有魚，其名為鯤?；鵀轼B，其名為鵬”；都能得流感，還可傳染人。鳥類是流感病毒的主要宿主，但近期美國(guó)奶牛感染禽流感病毒H5N1，引發(fā)當(dāng)?shù)孛癖姄?dān)憂。為何流感病毒無(wú)孔不入？它修煉成魔，有自己的法門與秘訣。

撰文 | 李慶超（山東師范大學(xué)）

流行性感冒病毒嚴(yán)重威脅著人類的健康，在歷史上引起多次大流行。1918年流感大流行感染了約5億人，造成了5000萬(wàn)人死亡（也有估計(jì)死亡1億人）。2009年流行性感冒造成全球約五分之一人口感染，感染死亡人數(shù)在15到57萬(wàn)人，是世界衛(wèi)生組織（WHO）認(rèn)定的首個(gè)“國(guó)際關(guān)注的突發(fā)公共衛(wèi)生事件”（PHEIC；該制度于《國(guó)際衛(wèi)生條例（2005）》首次頒布）。更應(yīng)當(dāng)清楚的是，人類健康可能會(huì)永遠(yuǎn)籠罩在發(fā)生流感大流行的陰影之中。

流感病毒（Influenza viruses）是屬于正黏病毒科的一類病毒，可以分為IAV（Influenza A viruses）、IBV、ICV、IDV四種（中文對(duì)應(yīng)甲、乙、丙、?。＜仔土鞲胁《揪哂袕V泛的宿主范圍，乙型和丙型流感病毒的主要宿主是人類，而丁型流感病毒迄今已發(fā)現(xiàn)可感染牛、山羊和豬。人們一提起流感，一般指的是占少數(shù)高致病性的甲型流感病毒。其他種類的流感病毒，以及甲流中多數(shù)血清型的病毒不具有強(qiáng)致病性，僅可導(dǎo)致普通感冒；約10%~15%的普通感冒是由流感病毒造成的。

那是不是只要消滅那些高致病性的流感病毒，我們就一勞永逸的安全了呢？抱歉，“甲型流感病毒圈兒”有一套“修煉成魔”的路子。

流感病毒好有“型”

流感病毒多樣性很高，可分為多種型。

所謂的“甲型”流感的“型”，是物種的概念，由病毒基因序列決定。整個(gè)甲型流感病毒物種，也分為不同的“型”；這里的“型”指的是流感病毒血凝素（Hemagglutinin，HA或H）和神經(jīng)氨酸酶（Neuraminidase，NA或N）的血清型組合。

圖1 流感病毒模式圖。流感病毒是一種有包膜的、含分節(jié)段基因組的RNA病毒，其包膜上主要含有血凝素（藍(lán)色）、神經(jīng)氨酸酶（紅色），其基因組由8個(gè)RNA片段組成（綠色）。圖片來(lái)源：cdc.gov

流感病毒是包膜病毒，它的包膜蛋白主要是血凝素和神經(jīng)氨酸酶，它們?cè)诓《镜那秩竞歪尫胖衅鸬街匾饔谩＿@些蛋白位于病毒顆粒的表面，也是宿主體液免疫所產(chǎn)生抗體結(jié)合的重要靶位。不同流感病毒的血凝素和神經(jīng)氨酸酶略有差異，因此誘發(fā)的抗體特異性也有所不同。若一群病原體具有相同的血清型，意味著這些病原體誘發(fā)的抗體（主要取自血清進(jìn)行檢測(cè)）具有相同的特異性。目前發(fā)現(xiàn)甲型流感病毒有19 種不同的血凝素血清亞型和 11 種不同的神經(jīng)氨酸酶血清亞型。而兩者血清型的組合，即“型”，例如H5N1型流感病毒的HA為5亞型，NA為1亞型。不難算出，理論上甲型流感病毒的可能有18×11=198個(gè)型。目前自然界中已鑒定出 130 多種甲型流感亞型組合，主要來(lái)自野生鳥類。[1]

流感病毒的“型”具有重要的生物學(xué)意義，其反映了病毒的宿主范圍、疾病嚴(yán)重程度，是流行病學(xué)監(jiān)控追蹤病毒傳播和變異的重要指標(biāo)，也決定了疫苗設(shè)計(jì)生產(chǎn)、疾病治療等重要問(wèn)題。

流感病毒真能“行”

流感病毒的宿主范圍很廣，“天上飛的、水里游的、地上跑的”無(wú)所不染。天上飛的包括鳥類和蝙蝠，水里游的指海洋哺乳動(dòng)物（不是魚），地上跑的包括人類在內(nèi)的哺乳動(dòng)物、鴕鳥（噗，好嚴(yán)謹(jǐn)）。甲型流感病毒借著宿主之便，全面占領(lǐng)陸?？?。

對(duì)于甲型流感病毒，最值得關(guān)注的是存在于候鳥中的禽流感病毒（AIV）庫(kù)，特別是野生水鳥群體體內(nèi)存在大量且多樣化的甲流病毒儲(chǔ)存庫(kù)。禽流感對(duì)鳥類的危害較小，大多感染通常無(wú)癥狀。但是，隨著鳥類的活動(dòng)和遷徙，可將禽流感傳染給家禽和家畜等與人類密切接觸的動(dòng)物群體，進(jìn)而造成人類的感染。

人的流感病毒也可以感染豬。以豬為中間宿主，各種來(lái)源的流感病毒共同感染同一只豬，造成混合感染，就有可能產(chǎn)生容易感染人類的流感突變株。這種候鳥→家禽→豬→人的病毒宿主遷移和突變網(wǎng)絡(luò)，使消滅流感成為不可能完成的任務(wù)，讓人類健康隨時(shí)暴露在流感大流行的威脅之中。

圖2 不同流感病毒及其宿主。甲型流感病毒主要宿主群體是野生水鳥、家禽、豬和人類，不同宿主群體具有相對(duì)固定的流感病毒型持續(xù)傳播（深色環(huán)狀箭頭）。通過(guò)宿主躍遷，這四個(gè)主要宿主群體所感染的甲型流感病毒可感染其他動(dòng)物（淺色箭頭）。圖片來(lái)源：參考文獻(xiàn)[2]

禽流感的“罩門”

鳥類患流感的幾率和病毒多樣性均很高，但是由野生鳥類或家禽將禽流感直接傳染給人類并不那么容易發(fā)生。感染禽流感的高危人群主要為畜牧和獸醫(yī)從業(yè)者、活禽市場(chǎng)的銷售人員和宰殺處理者。這是因?yàn)?，流感病毒結(jié)合并侵入細(xì)胞是由病毒表面血凝素與細(xì)胞表面多糖之間的特異性結(jié)合所介導(dǎo)起始的。不同型的流感病毒感染不同宿主的能力，是由病毒血凝素及細(xì)胞多糖種類和分布決定的。

流感病毒用自身病毒血凝素（能夠特異性識(shí)別多糖的蛋白質(zhì)，也稱為凝集素）識(shí)別細(xì)胞表面的多糖，進(jìn)行特異性吸附并啟動(dòng)侵入過(guò)程。禽流感病毒主要識(shí)別并結(jié)合多糖末端的唾液酸α-2,3半乳糖（唾液酸通過(guò)α-2,3化學(xué)鍵連接半乳糖，這兩個(gè)糖分子位于多糖末端，可被禽流感病毒識(shí)別），這種多糖存在于鳥類的整個(gè)呼吸道和消化道。而人類上呼吸道（鼻黏膜、副鼻竇、咽、氣管）和支氣管中主要存在的是唾液酸α-2,6半乳糖。禽流感病毒所心心念的唾液酸α-2,3半乳糖主要存在于人的支氣管和肺泡中。所以說(shuō)，一個(gè)禽流感病毒“跋山涉水”好不容易到養(yǎng)雞場(chǎng)作妖一通，想進(jìn)一步禍禍人類的時(shí)候，還要面臨如何直達(dá)肺泡的挑戰(zhàn)。這大概只能在人與家禽“緊密接觸并且深呼吸”的時(shí)候才可能出現(xiàn)。不難想象，得禽流感的患者，癥狀往往比較嚴(yán)重——肺炎（因?yàn)榍萘鞲懈腥镜氖欠尾浚?/p>

一旦人被鳥類傳染禽流感，是不是也會(huì)將禽流感傳染給其他人呢？這取決于禽流感在人類之間能不能有效傳播。在不發(fā)生突變的情況下，禽流感病毒感染新的人類宿主時(shí)，同樣面臨著病毒與上呼吸道組織的附著效率低下、細(xì)胞受體難以觸及的問(wèn)題。即便成功感染上呼吸道，禽流感病毒在這些組織中的病毒復(fù)制水平較低。另一方面，病毒能夠有效傳播，除了能夠侵染和復(fù)制之外，還需要有效地散播新的病毒顆粒。流感病毒在離開宿主細(xì)胞的時(shí)候，會(huì)通過(guò)神經(jīng)氨酸酶，將賴以入侵的多糖受體切割；避免由于新病毒與細(xì)胞受體的識(shí)別和結(jié)合，導(dǎo)致新病毒困在細(xì)胞表面或糖蛋白上傳播不出去。而禽流感病毒的神經(jīng)氨酸酶不能有效地切割人類細(xì)胞表面受體，因此病毒顆粒霧化不良，難以脫離感染部位并通過(guò)飛沫傳播出去。綜上因素，禽病毒不能有效地通過(guò)空氣傳播途徑在人與人之間傳播。

與禽流感不同，人流感病毒的受體為多糖末端的唾液酸α-2,6半乳糖，飛沫傳播的流感病毒很容易在上呼吸道找到侵染位點(diǎn)，并建立感染。神經(jīng)氨酸酶也可正常發(fā)揮作用，產(chǎn)生并散播出去的新病毒可繼續(xù)感染其他細(xì)胞或宿主。值得注意的是，由于唾液酸α-2,6半乳糖也分布在支氣管和肺泡，因此流感有可能發(fā)展為肺炎，造成嚴(yán)重后果。

圖3 人類呼吸道多糖種類及分布。唾液酸α-2,6半乳糖分布于整個(gè)呼吸道（綠色所示），唾液酸α-2,3半乳糖主要分布于支氣管和肺泡（紅色、深綠色所示）圖片來(lái)源：參考文獻(xiàn)[3]

圖4 生死就在一“化鍵”。A為唾液酸α-2,6半乳糖連接，B為唾液酸α-2,6半乳糖連接，其中紅色為唾液酸、綠色為半乳糖，唾液酸連接到半乳糖上的位置不同。圖片來(lái)源：參考文獻(xiàn)[4]

流感病毒的“法門”

“突變”是病毒繁衍生息的不二法門。點(diǎn)突變、重組，不在話下，流感病毒還具有獨(dú)特的重排技能。流感病毒借助這三種突變手段，有可能突破原有宿主范圍，實(shí)現(xiàn)“宿主躍遷”。

所謂重排，是指分節(jié)段基因組病毒的基因組分子重新組合。流感病毒含有8個(gè)RNA片段的分節(jié)段基因組，如果細(xì)胞感染了兩種或以上不同的流感病毒，則兩種病毒的RNA都會(huì)在細(xì)胞核中復(fù)制。當(dāng)新的病毒顆粒在質(zhì)膜上組裝時(shí)，它會(huì)在原有的兩套基因組中隨機(jī)選擇8條進(jìn)行組合，從而產(chǎn)生新的病毒基因組，這個(gè)過(guò)程就是重排。新病毒被稱為重配子。

哺乳動(dòng)物流感和禽流感病毒之間RNA片段的重排交換，造成病毒特性的大幅度變化（比如抗原性的“抗原轉(zhuǎn)變”），可能產(chǎn)生更易傳播的突變病毒，能夠引起流感大流行。相比之下，流感病毒也可以通過(guò)點(diǎn)突變的方式逐漸適應(yīng)新宿主，其中由于點(diǎn)突變?cè)斐傻目乖宰兓Q為“抗原漂變”。

流感病毒的豬隊(duì)友

在青蛇精的“幫助”下，七個(gè)葫蘆娃可以修煉成一個(gè)金剛葫蘆娃。那么誰(shuí)來(lái)幫助流感病毒修煉成魔呢？答案是：豬。

在冠狀病毒感染人過(guò)程中，蝙蝠的作用幾乎定案；雖然蝙蝠也感染流感，但是蝙蝠傳染流感給人類的案例未見報(bào)道。在傳播流感方面，豬可以說(shuō)是超強(qiáng)“豬隊(duì)友”——是野鳥→家禽→豬→人的傳染鏈條上的重要成員。從生物學(xué)上說(shuō)，豬的呼吸道兼具人和鳥類的多糖受體特征：富含α-2,6半乳糖和唾液酸α-2,6半乳糖兩種多糖。所以說(shuō)，豬可以較好地感染禽流感、人流感和豬流感。這些病毒在豬體內(nèi)同時(shí)存在時(shí)，就有概率組合出兼具人流感的傳播性和禽流感致病性的重組病毒。因此，豬成為流感病毒的混合器，加速了病毒演化過(guò)程。

2009年H1N1型流行毒株是禽、人和豬三種流感病毒的重配體。而在這個(gè)過(guò)程中，起關(guān)鍵作用的就是豬——雞、鴨可以感染來(lái)自野鳥的禽流感，并傳染給豬；豬也可以感染人的流感病毒，豬同時(shí)感染兩種或兩種以上流感病毒，它們?cè)谪i體內(nèi)發(fā)生基因重排，就會(huì)產(chǎn)生能感染人的強(qiáng)毒力流感病毒。

圖5 歷史上重要的流行及重排事件。1918年流感大流行是來(lái)源于鳥類的禽流感毒株造成的，其在1977年再次于局部地區(qū)流行。2009年大流行的豬流感病毒，是豬體內(nèi)發(fā)生的，至少三種流感病毒重排產(chǎn)生的病毒。季節(jié)性流感病毒的流行變化，除了來(lái)自鳥類天然病毒儲(chǔ)庫(kù)的基因重排發(fā)生型的變化（抗原轉(zhuǎn)換）外，主要原因是病毒通過(guò)點(diǎn)突變?cè)斐煽乖儯右菰腥祟惾后w免疫，因此造成再次流行。圖片來(lái)源：參考文獻(xiàn)[5]

流感病毒到底需要“多幸運(yùn)”

目前只有 H1、H2 和 H3 亞型自然適應(yīng)了感染人類。其他血凝素要想感染人，必須發(fā)生適應(yīng)性突變。血凝素受體結(jié)合位點(diǎn)的氨基酸替換是改變多糖結(jié)合特性，促進(jìn)宿主躍遷所必需的。這個(gè)過(guò)程就相當(dāng)于對(duì)鑰匙進(jìn)行改造，把不同病毒所攜帶的鑰匙（血凝素）改造成能夠打開細(xì)胞鎖（多糖）的過(guò)程。而病毒血凝素多糖結(jié)合位點(diǎn)的一系列氨基酸殘基相當(dāng)于鑰匙上的齒兒。導(dǎo)致受體結(jié)合特性改變的特定氨基酸取代對(duì)于每種血凝素亞型都是不同的。

為了有效感染人類，病毒必須獲得對(duì)人類受體的偏好，或者至少具有除了禽類受體之外，還與人類受體具有弱結(jié)合的能力，才能成功感染上人類呼吸道中的上皮細(xì)胞，并在其中復(fù)制。為了實(shí)現(xiàn)人與人之間的有效傳播，流感病毒還需要減少與禽類受體的結(jié)合。這是因?yàn)槿祟惿虾粑郎细采w著含有 α-2,3 連接的唾液酸受體的分泌型黏蛋白分子，這些黏蛋白不能介導(dǎo)病毒入侵細(xì)胞，但可以結(jié)合病毒顆粒。而黏蛋白分子與呼吸道上皮緊密結(jié)合，導(dǎo)致病毒不太可能通過(guò)咳嗽或打噴嚏產(chǎn)生的飛沫排出呼吸道。

病毒是一類沒有細(xì)胞結(jié)構(gòu)的專性胞內(nèi)寄生物，其只攜帶少量基因供自己使用，大部分病毒復(fù)制所需要的條件由細(xì)胞提供。因此，感染不同宿主或細(xì)胞類型的病毒，往往適應(yīng)其所感染的細(xì)胞類型，利用宿主細(xì)胞的條件進(jìn)行復(fù)制。換一種物種或細(xì)胞類型，病毒的復(fù)制過(guò)程可能就會(huì)出現(xiàn)問(wèn)題。這種特性稱為病毒感染的特異性。病毒感染特異性是病毒復(fù)制整個(gè)過(guò)程的綜合體現(xiàn)。導(dǎo)致甲型禽流感病毒宿主跳躍的決定因素很復(fù)雜，涉及多種病毒和宿主因素。前述受體的突破只是其中一個(gè)相對(duì)重要的點(diǎn)。

禽流感克服物種限制并引發(fā)新的大流行所需的流感病毒適應(yīng)性突變積累還有：1）復(fù)制酶特定突變積累；2）對(duì)受體的親和性改變；3）病毒顆粒融合pH與人體相符；4）病毒顆粒的穩(wěn)定性增加；5）對(duì)限制因子的逃避或抵抗。

圖6：禽流感進(jìn)行宿主躍遷并發(fā)展成為大流行流感或季節(jié)性流感的過(guò)程。圖片來(lái)源：參考文獻(xiàn)[7]

人類到底需要“多努力”

圖7 流感病毒的傳播及其管控。流感病毒可以經(jīng)由廣泛的宿主范圍最終傳染給人類。流感病毒源頭主要是野生鳥類，而必不可少的中間宿主主要是家禽、豬，還有貓。最新發(fā)現(xiàn)，牛也可充當(dāng)禽流感的“中繼站”。

從病毒與宿主的演化關(guān)系上來(lái)說(shuō)，病毒最終“目的”不是殺死宿主，而是復(fù)制自我。新進(jìn)感染人類的病毒致病性較強(qiáng)，而與人類具有長(zhǎng)期共處歷史的病毒往往不具有極強(qiáng)的致病性（病毒被人類所篩選，而人類的免疫狀態(tài)也不斷在完善，以新冠病毒和HIV為例，與出現(xiàn)之初相比，疾病嚴(yán)重程度下降顯著）。禽流感病毒最終可能演化為季節(jié)性流感：持續(xù)在人群中存在，傳播性強(qiáng)，但是致病性較差。但是在這個(gè)轉(zhuǎn)變過(guò)程中，可能出現(xiàn)給人類造成嚴(yán)重災(zāi)難的大流行流感：感染性很強(qiáng)，致病性也很強(qiáng)。這是我們所不希望看到的。

鑒于流感病毒的“修煉”能力，持續(xù)關(guān)注并遏制流感病毒對(duì)人類健康的威脅是病毒學(xué)家的重要工作。最近在美國(guó)發(fā)現(xiàn)，牛可感染H5N1流感病毒，引起了全世界的警覺（牛通常只感染丁型流感）；更嚴(yán)重的是，首次確認(rèn)了奶牛將H5N1流感病毒傳染給人類（以及貓）的案例。這給我們揭示了一個(gè)重大的隱患：禽流感病毒是否正在適應(yīng)哺乳動(dòng)物傳播——它找到了除豬之外的新路子，甚至可能在人類之間傳播。

“同一個(gè)世界，同一個(gè)健康”，我們關(guān)心動(dòng)物健康事業(yè)的發(fā)展，除了能夠保護(hù)野生動(dòng)物，推進(jìn)畜牧業(yè)發(fā)展之外，也是關(guān)心我們?nèi)祟愖陨淼慕】?。禽流感在家禽、家畜中的流行?huì)重創(chuàng)養(yǎng)殖業(yè)，造成經(jīng)濟(jì)損失之外，也是人流感大流行的“機(jī)會(huì)之窗”。為了管控流感傳播，需要在中間宿主與野生鳥類接觸面、中間宿主、中間宿主與人類接觸面上采取措施。對(duì)于廣大讀者來(lái)說(shuō)，注射流感疫苗，避免與活禽、野鳥直接接觸，是最重要的防范措施。

參考文獻(xiàn)

[1] https://www.cdc.gov/flu/about/viruses/types.htm

[2] Long, J.S., Mistry, B., Haslam, S.M. et al. Host and viral determinants of influenza A virus species specificity. Nat Rev Microbiol 17, 67–81 (2019). https://doi.org/10.1038/s41579-018-0115-z

[3] Nelli, R.K., Kuchipudi, S.V., White, G.A. et al. Comparative distribution of human and avian type sialic acid influenza receptors in the pig. BMC Vet Res 6, 4 (2010). https://doi.org/10.1186/1746-6148-6-4

[4] Kuchipudi, Suresh V. et al. “Sialic Acid Receptors: The Key to Solving the Enigma of Zoonotic Virus Spillover.” Viruses 13 (2021): n. pag.

[5] Long, J.S., Mistry, B., Haslam, S.M. et al. Host and viral determinants of influenza A virus species specificity. Nat Rev Microbiol 17, 67–81 (2019). https://doi.org/10.1038/s41579-018-0115-z.

[6] Long, J.S., Mistry, B., Haslam, S.M. et al. Host and viral determinants of influenza A virus species specificity. Nat Rev Microbiol 17, 67–81 (2019). https://doi.org/10.1038/s41579-018-0115-z.

出品：科普中國(guó)

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