血常規(guī)、尿檢等指標(biāo)就能識(shí)別卵巢癌！中山大學(xué)劉繼紅團(tuán)隊(duì)牽頭，四大醫(yī)學(xué)院聯(lián)合構(gòu)建 AI 融合模型

根據(jù)國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)發(fā)布的《卵巢癌診療指南（2022 版）》，我國(guó)卵巢癌年發(fā)病率居女性生殖系統(tǒng)腫瘤第 3 位，僅次于子宮頸癌和子宮體惡性腫瘤，病死率位于女性生殖道惡性腫瘤之首，其 5 年生存率與診斷時(shí)的病程階段密切相關(guān)。根據(jù)美國(guó)國(guó)家癌癥研究所發(fā)布的數(shù)據(jù)，在早期的局部感染階段，卵巢癌 5 年生存率為 92.4% ，而轉(zhuǎn)移階段 5 年存活率則下降至 31.5%。

卵巢深處盆腔，卵巢病變處于早期時(shí)常無(wú)特異臨床癥狀，因出現(xiàn)癥狀就診時(shí)，70% 的患者已處于晚期。因此卵巢癌的早期診斷具有重大意義。

卵巢癌不同階段的 5 年生存率

近日，中山大學(xué)腫瘤防治中心婦科劉繼紅教授團(tuán)隊(duì)，聯(lián)合南方醫(yī)科大學(xué)、華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院、浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院，針對(duì)卵巢癌目前早期診斷困難、缺乏有效腫瘤標(biāo)志物的困境，構(gòu)建了卵巢癌診斷人工智能融合模型 MCF，輸入常規(guī)實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)數(shù)據(jù)和年齡即可計(jì)算卵巢癌的患病風(fēng)險(xiǎn)。相關(guān)成果已發(fā)表于《柳葉刀·數(shù)字健康》(The Lancet Digital Health)。

研究亮點(diǎn)：

* 該研究收集了我國(guó) 3 家醫(yī)院的數(shù)據(jù)，并使用基于多標(biāo)準(zhǔn)決策的分類融合 (MCF) 框架來(lái)開(kāi)發(fā)模型

* 該模型識(shí)別卵巢癌的準(zhǔn)確率優(yōu)于 CA125 和 HE4 等傳統(tǒng)生物標(biāo)志物

* 該研究證明了低成本、易獲得的常規(guī)實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)，具備成為有效卵巢癌診斷工具的潛力

匯集 3 家醫(yī)院、1 萬(wàn)名患者、98 項(xiàng)相關(guān)檢查及數(shù)據(jù)
研究人員收集了 2012 年 1 月 1 日至 2021 年 4 月 4 日期間，中山大學(xué)腫瘤防治中心、華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院、浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院內(nèi)，超過(guò) 1 萬(wàn)例患者（卵巢癌及子宮附件良性病變/正常體檢女性患者）的 98 項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室檢查和臨床特征數(shù)據(jù)。

其中，華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院參與者（共 3,007 人）的數(shù)據(jù)被選為訓(xùn)練集，并在該訓(xùn)練集上進(jìn)行了五倍交叉驗(yàn)證。兩個(gè)外部驗(yàn)證集分別來(lái)自浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院婦女醫(yī)院（共 5,641 人）和中山大學(xué)腫瘤中心（共 2,344 人）。

MCF：融合 20 個(gè)基礎(chǔ)分類模型

研究流程圖

該研究招募了我國(guó) 3 個(gè)不同地區(qū)的大量參與者。3 個(gè)隊(duì)列中卵巢癌診斷的中位年齡為 51-56 歲。然而，大規(guī)模數(shù)據(jù)也帶來(lái)了一些問(wèn)題。例如，多中心數(shù)據(jù)是異質(zhì)的，不利于構(gòu)建穩(wěn)健的人工智能模型，并且存在一些缺陷，包括卵巢癌患者和對(duì)照參與者數(shù)量之間存在顯著不平衡，單位不一致，以及大量的缺失值（內(nèi)部驗(yàn)證集為 48.5%）。

為了解決這些數(shù)據(jù)問(wèn)題，確保模型的穩(wěn)健性，研究人員進(jìn)行了大量的數(shù)據(jù)清洗工作，包括：

* 構(gòu)建模型時(shí)，將 98 項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)項(xiàng)目列為候選輸入特征。對(duì)于單位不同的實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)項(xiàng)目，進(jìn)行了單位統(tǒng)一處理。

* 缺失數(shù)據(jù)通過(guò) MICE (multivariate imputation by chained equations) 算法進(jìn)行估算。

* 為了減少機(jī)構(gòu)間數(shù)據(jù)分布的差異，使用 Box-Cox 算法進(jìn)行了數(shù)據(jù)調(diào)和，然后通過(guò) min-max 標(biāo)準(zhǔn)化進(jìn)行了數(shù)據(jù)規(guī)范化處理。

* 為了解決數(shù)據(jù)不平衡問(wèn)題，采用了自適應(yīng)綜合采樣方法，平衡比例為 0.5。

此外，MCF 框架是該研究團(tuán)隊(duì)在先前工作中提出的 H-MCF（基于 MCF 的分層預(yù)測(cè)方案）的一個(gè)變體，研究人員建立了 176 個(gè)基礎(chǔ)分類模型，并結(jié)合了特征選擇方法 (feature selection method) 與機(jī)器學(xué)習(xí)分類器 (machine-learning classifier)，通過(guò)五倍交叉驗(yàn)證，從 176 個(gè)模型中選出前 20 個(gè)基礎(chǔ)分類模型。其中 ，特征選擇過(guò)程將識(shí)別最重要的 20 個(gè)特征，供分類器使用以生成一個(gè)基礎(chǔ)分類模型。

隨后，研究人員根據(jù)多準(zhǔn)則決策理論 (multi-criterion decision-making) 估計(jì)每個(gè)模型的權(quán)重，最終融合其預(yù)測(cè)以達(dá)成一致性分類。

前 20 個(gè)基礎(chǔ)分類模型

模型性能顯著高于傳統(tǒng)方法
研究人員通過(guò) AUC、準(zhǔn)確性、特異性、敏感性、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值、陰性預(yù)測(cè)值和 F1 分?jǐn)?shù)，來(lái)量化 MCF 模型預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性，結(jié)果如下圖所示：

研究人員從前 20 個(gè)基礎(chǔ)分類模型中選出的 52 個(gè)特征（51 項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)指標(biāo)和年齡），其中約 90% 的特征與卵巢癌的風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)，并基于 SHAP（Shapley Additiveexplanation ，一種評(píng)估和解釋模型預(yù)測(cè)的技術(shù)）構(gòu)建了類似的一致性特征排名。單個(gè)特征的預(yù)測(cè) AUC 范圍為 0.477 (AFP) 至 0.886 (CA125)，并且總體上與它們的排名一致。

其中，51 項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)指標(biāo)包含了常規(guī)血液檢查、尿檢、生化檢查等，例如血小板 PLT、纖維蛋白原測(cè)定 FIB、評(píng)定炎癥程度的指標(biāo) CRP、測(cè)定血清白蛋白水平的 ALB、紅細(xì)胞沉降率 ESR、尿 ph 值等。下圖 A 為檢驗(yàn)指標(biāo)的重要性排序。

特征排名及相關(guān)分析

MCF 在內(nèi)部驗(yàn)證集和兩個(gè)獨(dú)立的外部驗(yàn)證集上的 AUC 分別達(dá) 0.949 (95%CI 0.948-0.950)、0.882 (0.880-0.885) 和 0.884 (0.882-0.887)。

研究人員還將 MCF 與卵巢癌檢測(cè)中的傳統(tǒng)腫瘤標(biāo)志物進(jìn)行了比較。對(duì)于區(qū)分卵巢癌的所有 3 個(gè)驗(yàn)證集，MCF 的 AUC、敏感性和 F1 評(píng)分均高于傳統(tǒng)腫瘤標(biāo)志物，如下圖所示：

對(duì)于晚期卵巢癌與對(duì)照組的分類，MCF 在內(nèi)部驗(yàn)證集中的 AUC 為 0.985；第一個(gè)外部驗(yàn)證集達(dá)到 0.972，第二個(gè)外部驗(yàn)證集達(dá)到 0.943。對(duì)于早期卵巢癌癥與對(duì)照組的分類，MCF 在內(nèi)部驗(yàn)證集中的 AUC 為 0.879，在第一和第二外部驗(yàn)證集中分別為 0.823 和 0.810。

研究結(jié)果顯示，MCF 模型識(shí)別卵巢癌患者、特別是早期卵巢癌患者的 AUC 和靈敏度顯著高于傳統(tǒng)卵巢癌標(biāo)志物 CA125、HE4 及兩者聯(lián)合，且在部分指標(biāo)缺失的人群中依然可以對(duì)卵巢癌的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行較準(zhǔn)確的預(yù)測(cè)，這表明 MCF 模型具有較好的穩(wěn)定性，并對(duì)真實(shí)世界數(shù)據(jù)具有較好的兼容性。

此外，本研究還發(fā)現(xiàn)，除腫瘤標(biāo)志物外，其他常規(guī)實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)，如 D-D二聚體、血小板計(jì)數(shù)等，也對(duì)卵巢癌診斷預(yù)測(cè)有較大貢獻(xiàn)，提示這些檢驗(yàn)指標(biāo)相關(guān)病理生理過(guò)程可能在卵巢癌的發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮了重要作用，其潛在機(jī)制值得進(jìn)一步探討。

AI 賦能基層醫(yī)療發(fā)展

根據(jù)「2022 年我國(guó)衛(wèi)生健康事業(yè)發(fā)展統(tǒng)計(jì)公報(bào)」，盡管我國(guó)基層醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)達(dá)到 979,768 個(gè)，占全國(guó)醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)總數(shù)的 94.85%，但就診療量而言，基層醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)診療量 42.7 億人次，僅占全年總診療量的 50.7%?？梢钥闯?，我國(guó)基層醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)數(shù)量占比較高，但診療量仍有較大上升空間。

此外據(jù)國(guó)家癌癥中心的數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，在我國(guó)腫瘤醫(yī)療服務(wù)市場(chǎng)，公立三甲醫(yī)院承擔(dān)了超過(guò) 80% 的腫瘤治療任務(wù)。這些三甲醫(yī)院大多分布在省會(huì)城市，卻要同時(shí)接待來(lái)自四面八方的患者，醫(yī)生的壓力可想而知。

但近些年人工智能的成熟應(yīng)用給醫(yī)療行業(yè)帶來(lái)了無(wú)限遐想，也為基層就診提供了新思路。本研究構(gòu)建的卵巢癌診斷模型 MCF 已開(kāi)源，輸入相應(yīng)實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)數(shù)據(jù)和年齡即可計(jì)算患卵巢癌的風(fēng)險(xiǎn)值，無(wú)疑為該模型在基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)的普及提供了重要助力。

人工智能輔助診斷在基層衛(wèi)生機(jī)構(gòu)的配置至關(guān)重要，國(guó)務(wù)院此前印發(fā)的「關(guān)于進(jìn)一步深化改革促進(jìn)鄉(xiāng)村醫(yī)療衛(wèi)生體系健康發(fā)展的意見(jiàn)」中也提到，要加快推動(dòng)人工智能輔助診斷在鄉(xiāng)村醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)的配置應(yīng)用。

人工智能應(yīng)用于基層衛(wèi)生機(jī)構(gòu)，不僅可以將醫(yī)療信息處理為結(jié)構(gòu)化數(shù)據(jù)，解決「數(shù)據(jù)孤島」和數(shù)據(jù)質(zhì)量問(wèn)題，為區(qū)域內(nèi)的醫(yī)療信息互聯(lián)共享打下基礎(chǔ)；還能通過(guò)輔助問(wèn)診、輔助診斷、慢病管理等功能，提高基層診療水平，降低漏診、誤診概率，讓更多地方享受到高質(zhì)量的診斷和治療。

參考資料：

1.https://www.sysu.edu.cn/news/info/2331/1091611.htm