這種致命咽喉痛被攻克，要感謝他一百年前的“以毒攻毒”！

咽痛是約三分之一呼吸道感染者的最初癥狀，可能是我們最經(jīng)常感受到的不適之一。尤其是近一兩年，很多人都在短時(shí)間內(nèi)集中經(jīng)歷了咽喉痛的折磨，這種癥狀雖然有時(shí)候會(huì)讓人非常痛苦，但大部分人卻并無(wú)性命之虞。????????????????

在不算太久遠(yuǎn)的歷史上，曾有一種病死率極高令人談之色變的致命咽喉痛。在發(fā)病過(guò)程中，病人的咽喉部會(huì)出現(xiàn)一層白色的滲出物，因此這種咽喉痛被命名為“白喉”。在一百多年前，它是導(dǎo)致兒童死亡的最主要原因。

白喉是由白喉棒狀桿菌引起的人類(lèi)疾病，其毒性菌株引起的小兒感染病死率高達(dá)30%~50%。在有效的治療手段問(wèn)世之前，美國(guó)及歐洲每年都有數(shù)萬(wàn)兒童因白喉而夭折。

古希臘的醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)上就描述過(guò)跟白喉癥狀相似的病（但我們無(wú)法據(jù)此判斷這些描述是不是指白喉），在歷史上一共曾有多少人死于該病，早就是一筆算不清的糊涂賬了。

白喉可導(dǎo)致頸部腫脹，有時(shí)稱(chēng)為牛頸圖片來(lái)源：維基百科

在今天，我們似乎很少聽(tīng)說(shuō)身邊的人得過(guò)白喉。在偶爾提及白喉的情景中，似乎也只有打百白破疫苗（由百日咳疫苗、精制白喉和破傷風(fēng)類(lèi)毒素按適量比例配制而成，用于預(yù)防百日咳、白喉、破傷風(fēng)三種疾?。┑臅r(shí)候。

但白喉并未徹底消失，WHO最新數(shù)據(jù)顯示，2020年全球累計(jì)報(bào)告白喉病例10107例，其中歐洲白喉病例最少，為6例，美洲次之，為79例。全球90%以上白喉報(bào)告病例集中在非洲和東南亞國(guó)家，分別為5387和4002例。而中國(guó)從2010年至2020年在長(zhǎng)達(dá)10年多未有白喉病例報(bào)告的情況下，境內(nèi)又出現(xiàn)2例白喉病例。

應(yīng)該說(shuō)我們現(xiàn)今生活的世界已經(jīng)比一百多年前安全多了。對(duì)于一個(gè)和平繁榮的國(guó)家來(lái)說(shuō)，只要其公衛(wèi)措施尚能運(yùn)行良好，針對(duì)人群的計(jì)劃免疫不出大的差錯(cuò)，那么白喉已不再是重大的健康威脅。但我們也應(yīng)該知道，今天的歲月靜好并不是理所當(dāng)然從天而降的。

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人類(lèi)征服白喉的故事，在醫(yī)學(xué)史上有著極其特殊的意義，它是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)晨曦里的第一縷曙光。當(dāng)時(shí)正是微生物學(xué)說(shuō)剛剛在醫(yī)學(xué)體系內(nèi)取締古典學(xué)說(shuō)的時(shí)期，有學(xué)者指出，白喉在某種意義上說(shuō)是“細(xì)菌革命中的寵兒”。在20世紀(jì)初之前，白喉為證明疾病的細(xì)菌理論提供了最好的單一模型。

這個(gè)故事的主角是埃米爾·馮·貝林（EmilvonBehring,1854-1917），和許多從小就受環(huán)境熏陶影響的醫(yī)學(xué)世家的子弟不同，他走向醫(yī)學(xué)道路的過(guò)程顯得有些不可思議。

貝林年幼時(shí)家貧，他家里有十來(lái)個(gè)孩子要養(yǎng)活。但他家所在教區(qū)的雷伯茲牧師發(fā)現(xiàn)這個(gè)孩子智力過(guò)人，于是就為他提供了經(jīng)濟(jì)上的幫助，想辦法送他去了東普魯士海恩斯坦的文理高中讀書(shū)。

埃米爾·馮·貝林（EmilvonBehring,1854-1917）圖片來(lái)源：維基百科

貝林因?yàn)楹髞?lái)的成就，被世人稱(chēng)為“兒童的救星”。不知道雷伯茲牧師當(dāng)時(shí)能否意識(shí)到，他的一番善舉，竟然改寫(xiě)了千萬(wàn)家庭的命運(yùn)，就像一只南美洲的蝴蝶扇動(dòng)翅膀，結(jié)果可能引發(fā)美國(guó)得克薩斯州的一場(chǎng)龍卷風(fēng)那樣。?

在文理高中時(shí)，貝林就已經(jīng)對(duì)醫(yī)學(xué)產(chǎn)生了興趣。但還是家貧之故，家里人不希望他去醫(yī)學(xué)院，而是希望他當(dāng)牧師，貝林也只好準(zhǔn)備前往柯尼斯堡學(xué)習(xí)神學(xué)。正當(dāng)他的人生即將偏航之際，還是那位雷伯茲牧師又出手改變了他的航向，簡(jiǎn)直讓人懷疑他是不是從后來(lái)的世界穿越回去的。

也許天才人物真的是從小就有異于常人之處，他們的光芒是貧窮也不能掩蓋的。試玉要燒三日滿，辨材須待七年期，慧眼識(shí)人的雷伯茲牧師一舉托起的，不僅僅是一個(gè)年輕人的未來(lái)，更是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的希望。???

原來(lái)雷伯茲牧師的外甥是一位高級(jí)軍醫(yī)。通過(guò)這層關(guān)系，雷伯茲在1874年將貝林送進(jìn)了德里西·威廉學(xué)院學(xué)醫(yī)，貝林將在這里受訓(xùn)成為一名軍醫(yī)，并要為軍隊(duì)服役十年。在服役期間，貝林除了完成日常醫(yī)務(wù)工作之外，還做了一些醫(yī)學(xué)研究，這讓他的上司意識(shí)到他是一個(gè)可造之才。???

1885年，貝林通過(guò)了地區(qū)醫(yī)療官的考試，1889年，他成為了柏林大學(xué)衛(wèi)生學(xué)系羅伯特·科赫（RobertKoch,1843-1910）的助手。

在醫(yī)學(xué)史上，科赫是與巴斯德（LouisPasteur,1822-1895）齊名的微生物學(xué)領(lǐng)域的創(chuàng)始者。在他們二人及其弟子的努力探索下，古典醫(yī)學(xué)的四體液致病學(xué)說(shuō)日薄西山，微生物致病學(xué)說(shuō)越來(lái)越深入人心，這一回科學(xué)和理性在醫(yī)學(xué)陣營(yíng)里長(zhǎng)驅(qū)直入四面八方開(kāi)枝散葉。

這樣的探索在19世紀(jì)激動(dòng)人心的最后幾十年中還在頻頻結(jié)出碩果：每隔幾個(gè)月就有人發(fā)現(xiàn)了新的病原微生物。當(dāng)時(shí)已確定由微生物引起的傳染性疾病有結(jié)核病、霍亂、白喉、鼠疫、痢疾、淋病和破傷風(fēng)。

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為什么人們會(huì)拋棄四體液學(xué)說(shuō)，或者說(shuō)為什么人們會(huì)一致相信某種微生物就是導(dǎo)致特定疾病的原因呢？???

這就需要用到科赫假設(shè)*了，這一系列步驟最初是由科赫的學(xué)生弗里得利奇·洛夫勒（FriedirichLoffler,1852-1915）在1883年結(jié)合他對(duì)引起白喉的微生物的確定總結(jié)的：

假如白喉是一種由微生物引起的疾病，那么就必須使以下三個(gè)假設(shè)都得到應(yīng)驗(yàn)：?????

1、有嫌疑的細(xì)菌必須一直和疾病有關(guān)。

2、有嫌疑的細(xì)菌可以和患者分離，在實(shí)驗(yàn)室里培養(yǎng)。

3、實(shí)驗(yàn)接種該細(xì)菌必須可以導(dǎo)致病癥出現(xiàn)。

（1905年，又增加了第4點(diǎn)該細(xì)菌必須能從實(shí)驗(yàn)造成的感染中被重新分離出來(lái)。）

注解*：科赫假設(shè)發(fā)展于十九世紀(jì)，是以當(dāng)時(shí)技術(shù)水準(zhǔn)能用來(lái)辨認(rèn)病原體的技術(shù)通則。但在當(dāng)時(shí)已有許多疾病明顯和某些物質(zhì)相關(guān)，已有不少疾病證實(shí)為某種病原體造成，卻不能完全滿足科赫假設(shè)。因此，雖然科赫假設(shè)在醫(yī)學(xué)史上占有一席之地，也持續(xù)對(duì)微生物診斷有所幫助，但現(xiàn)代生物研究已不再要求必須完全符合四項(xiàng)假設(shè)。作為一種研究方法，科赫假設(shè)可能多少已經(jīng)受到現(xiàn)代研究方法的沖擊而顯得意義不再那么顯著，但是作為一種研究思路，對(duì)人們建立嚴(yán)謹(jǐn)?shù)乃伎剂?xí)慣還是極有價(jià)值的。

正所謂時(shí)勢(shì)造英雄，貝林最重要的研究都與這一時(shí)期其他科學(xué)家劃時(shí)代的貢獻(xiàn)息息相關(guān)。貝林在1889年開(kāi)始研究白喉和破傷風(fēng)桿菌及他們的毒素，他試著用絕大部分動(dòng)物感染后可以存活的白喉?xiàng)U菌數(shù)量來(lái)感染豚鼠，他發(fā)現(xiàn)，這些存活下來(lái)的豚鼠如果再給它們以致死量的白喉?xiàng)U菌，它們?nèi)阅鼙３纸】怠?/p>

貝林意識(shí)到這種對(duì)白喉的抵抗力源自被免疫動(dòng)物血清中的某種物質(zhì)（抗毒素），該物質(zhì)并不能直接殺死或抑制細(xì)菌的生長(zhǎng)，但它們卻可以中和細(xì)菌的毒素。

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1890年12月，貝林發(fā)表了《動(dòng)物體內(nèi)針對(duì)白喉和破傷風(fēng)免疫的起源》（與北里柴三郎共同署名）。不久后又發(fā)表了《動(dòng)物體內(nèi)針對(duì)白喉免疫的起源》，基于這樣的免疫學(xué)原理，使應(yīng)用抗毒素血清治療白喉成為一種可能。

在1891年的圣誕夜，有一位不幸罹患白喉的女孩，雖然已經(jīng)在診所里做了氣管切開(kāi)術(shù)（防止因白喉膜導(dǎo)致的窒息），可病情還是繼續(xù)惡化。醫(yī)生已經(jīng)束手無(wú)策了，后來(lái)有一位神秘的上尉醫(yī)官給小女孩的體內(nèi)注入了一管淡黃色的液體，結(jié)果，小女孩在圣誕節(jié)的早晨神奇地恢復(fù)了健康。

這個(gè)一度被廣為傳頌的第一次抗毒素血清治療白喉成功的故事，很可能是虛構(gòu)的。因?yàn)樵?891年還沒(méi)有誰(shuí)能提供足夠量進(jìn)行臨床治療的白喉抗毒素血清，從理論到實(shí)踐，有時(shí)候還隔著許多瑣碎的障礙。

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在當(dāng)時(shí)，僅柏林每年就有幾千例白喉，人們當(dāng)然迫切需要有效的治療手段，但如何才能使所有病人都得到血清的治療呢？

最初的動(dòng)物試驗(yàn)是用豚鼠做的，如果考慮到臨床實(shí)際，那就得用更大的動(dòng)物。在這一階段，巴斯德研究所的人開(kāi)始嘗試用免疫馬的方法獲得白喉抗毒素，貝林也立刻跟進(jìn)采用了這個(gè)方法制備白喉抗毒素血清。?

英國(guó)宣傳白喉免疫的海報(bào)圖片來(lái)源：維基百科

1893年，在貝林的主導(dǎo)下，德國(guó)的幾家兒童診所開(kāi)始進(jìn)行白喉抗毒素的臨床試驗(yàn)。研究者們逐漸發(fā)現(xiàn)，如果在家長(zhǎng)發(fā)現(xiàn)孩子最早出現(xiàn)癥狀的兩天之內(nèi)開(kāi)始治療，那么將有97%的兒童存活下來(lái)（如果以我們今天的標(biāo)準(zhǔn)來(lái)看，要是某種疾病經(jīng)治療之后還有3%的病死率，這仍然是難以接受的，可是諸位別忘了，若沒(méi)有這種血清療法，白喉的病死率原本高達(dá)30%~50%）。

如果治療拖延到發(fā)病6天以后才開(kāi)始，那么病死率大概與不進(jìn)行血清療法相接近。

在人類(lèi)長(zhǎng)期沒(méi)有什么真正治愈手段的情況下，忽然有這么一種療效如此顯著的方法，那么這一治療方法的擴(kuò)散速度必然是極快的。

因此，血清療法也很快傳到了大洋彼岸。1895年，美國(guó)的馬爾福德公司生產(chǎn)出了第一批次的白喉抗毒素，如果一切順利的話，美國(guó)的兒童也不必再受白喉的威脅了。???????

但醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的進(jìn)步很少是一帆風(fēng)順的。1901年10月，先后有十幾位兒童在接受過(guò)抗毒素血清的治療后突發(fā)死亡，且死亡原因也不是白喉，而是破傷風(fēng)，為什么會(huì)發(fā)生這樣的悲劇？???

調(diào)查結(jié)果表明，有一匹叫吉姆的馬，本來(lái)已經(jīng)為公司提供血清3年。但在這個(gè)過(guò)程中，研究人員發(fā)現(xiàn)這匹馬不慎感染上了破傷風(fēng)，于是就處死了它。但不幸的是，那批受到污染的血清樣本卻陰差陽(yáng)錯(cuò)地送給了醫(yī)生，然后用在了白喉患兒身上……

更加不幸的是，類(lèi)似的悲劇居然連續(xù)發(fā)生了好幾起。這一系列事故迫使美國(guó)國(guó)會(huì)迅速做出反應(yīng)，對(duì)政府管制生物藥品立法的考量立即轉(zhuǎn)變成了行動(dòng)。對(duì)議案探討數(shù)月之后，在1902年7月1日，美國(guó)第一個(gè)有關(guān)醫(yī)藥管制的法律《生物制劑控制法》無(wú)異議地獲得了通過(guò)。???

如果說(shuō)醫(yī)學(xué)的歷史是人類(lèi)與疾病斗爭(zhēng)的歷史，那么人類(lèi)對(duì)藥物進(jìn)行管制的歷史在更大程度上，其實(shí)就是人類(lèi)與自身陰暗面進(jìn)行斗爭(zhēng)的歷史。這是另一番波詭云譎的傳奇，且按下不表，我們?cè)僬f(shuō)回貝林與白喉的故事。

由于貝林的貢獻(xiàn)，白喉已經(jīng)由一種兇險(xiǎn)的兒童殺手轉(zhuǎn)變?yōu)榭梢灾斡募膊?。?yīng)該說(shuō)在前抗生素時(shí)代，血清療法已經(jīng)相當(dāng)了不起了。

但貝林很快就意識(shí)到，如果能夠及早應(yīng)用血清療法的話，確實(shí)治療效果不錯(cuò)，可這樣的治療還是無(wú)法影響到白喉的發(fā)病率，這屬于見(jiàn)招拆招的馬后炮（被動(dòng)免疫），能不能直接讓人群不發(fā)病呢？

于是，貝林又投入到了白喉疫苗的研究當(dāng)中。1914年，貝林的白喉疫苗就顯示出了令人鼓舞的效果。在白喉流行期間，633名接種白喉疫苗的兒童當(dāng)中，僅有2名患病，而相鄰地區(qū)未接種的兒童中，則發(fā)生了相當(dāng)多的病例。

這說(shuō)明主動(dòng)免疫能夠預(yù)防白喉在兒童人群中的爆發(fā)，而我們今天能夠不必生活在白喉的威脅之下，都應(yīng)該感謝貝林他們那一批先驅(qū)的研究。???????

圖庫(kù)版權(quán)圖片，轉(zhuǎn)載使用可能引發(fā)版權(quán)糾紛

在貝林生命中最后的歲月里，有一位年輕的醫(yī)生曾在他面前歷數(shù)其偉大的醫(yī)學(xué)成就。貝林不以為然地說(shuō)，在一個(gè)人步入老年后，不管他一生的工作如何出色，都不應(yīng)該將其當(dāng)作資本來(lái)提及，那些都已經(jīng)是很久以前的事情了。?

不知道為什么，這個(gè)場(chǎng)景總是讓我腦海里浮現(xiàn)出電影《魔戒》的畫(huà)面：年邁的比爾博·巴金斯也許并不太在意他年輕時(shí)為中土世界所做的貢獻(xiàn)，但精靈們記得，所以，比爾博·巴金斯獲得了同精靈一起去往永生之地的榮耀。??????

而人類(lèi)也將不朽的榮譽(yù)獻(xiàn)給了這位“兒童救星”埃米爾·馮·貝林，他的大名被永遠(yuǎn)刻進(jìn)了諾貝爾生理或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)的第一個(gè)位置——1901年。?

作者丨李清晨 哈爾濱兒童醫(yī)院 胸外科副主任醫(yī)師

審核丨孫軼飛 河北醫(yī)科大學(xué)醫(yī)學(xué)教育史研究室主任