訪韓毅冰：不孕不育逐年攀升，為解決人類生育困難，科學(xué)家和醫(yī)生做了哪些努力？

導(dǎo)讀：

近年不孕不育成為熱議話題，許多已婚夫婦面臨著無(wú)法生育的困境。為何會(huì)這種情況？輔助生殖技術(shù)在解決人類生殖難題領(lǐng)域會(huì)發(fā)揮怎樣的作用？

本期我們邀請(qǐng)了澳門鏡湖醫(yī)院韓毅冰教授，韓教授主要從事于生殖生物學(xué)方面的研究和臨床工作，在體外受精、顯微注射和干細(xì)胞分離培養(yǎng)等方面，具有較深的造詣。

問(wèn)：韓老師，您能介紹一下正常情況下，胚胎著床和發(fā)育是怎樣的嗎？

韓毅冰：正常的情況下，女性的卵子從卵巢中排出來(lái)，經(jīng)過(guò)輸卵管，會(huì)進(jìn)入到輸卵管的壺腹部。此時(shí)通過(guò)性交，有精子上游到壺腹部和卵子進(jìn)行受精，受精卵就會(huì)從壺腹部下行到子宮腔內(nèi)。從輸卵管到子宮腔內(nèi)的胚胎，大約經(jīng)過(guò)四到五天才能胚胎著床。

影響胚胎著床的因素

問(wèn)：根據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)，大約有17.5%的成年人患有不孕不育癥，影響胚胎著床的因素有哪些？

韓毅冰：目前世界衛(wèi)生組織調(diào)查的不孕不育癥率越來(lái)越高，事實(shí)上，造成不孕不育癥的原因有很多。

其中的一個(gè)原因是胚胎著床的問(wèn)題，占不孕不育癥不到一半的比例。事實(shí)上不孕不育更多的原因是排卵方面，同時(shí)男性不育的比例也占了30%-40%。

問(wèn)：男女方面的因素各占多少？

韓毅冰：真正的比例很難進(jìn)行估計(jì)。影響不孕癥的因素不只一個(gè)，還有很多是未知的原因。使用現(xiàn)在的手段來(lái)確定女性是不是存在排卵問(wèn)題，是能明確的得到答案的。但是對(duì)于胚胎著床情況判斷比較困難，因?yàn)樗且粋€(gè)“黑匣子”。

對(duì)于胚胎著床問(wèn)題，基本上是看有沒(méi)有懷孕，如果懷孕了的話可以根據(jù)子宮內(nèi)膜的厚度來(lái)檢查胚胎著床。近幾年來(lái)還出現(xiàn)了一些子宮內(nèi)膜容受性的基因篩查手段，但這些都是一些前瞻性、嘗試性的診斷，目前還沒(méi)有一個(gè)明確的診斷技術(shù)來(lái)說(shuō)明不孕不育就是胚胎著床的問(wèn)題?，F(xiàn)在解決胚胎著床問(wèn)題、提高試管嬰兒的成功率仍然是一項(xiàng)非常困難的工作。

胚胎著床的障礙，在臨床上被稱作反復(fù)種植失敗。反復(fù)種植失敗的患者是最影響試管嬰兒成功率的一群病人。試管嬰兒的成功率不是100%的，基本上全世界的成功率都在50%左右。

剩余的50%的患者，胚胎移植進(jìn)去之后面臨不著床的問(wèn)題，這些病人可能出現(xiàn)胚胎著床障礙或者胚胎早死的情況。目前，體外生育技術(shù)已經(jīng)取得了顯著進(jìn)展，用來(lái)檢查胚胎是不是有發(fā)育潛能，以及用囊胚培養(yǎng)的手段來(lái)把體外培養(yǎng)時(shí)間延長(zhǎng)，提高胚胎的質(zhì)量，但是依舊達(dá)不到100%的妊娠率，那么這個(gè)妊娠率的差就在于子宮內(nèi)膜的容受性。

問(wèn)：這個(gè)領(lǐng)域還有很多難題需要我們?nèi)スタ?，還有很多臨床的問(wèn)題仍然需要一些科學(xué)家、醫(yī)生去解決。

輔助生殖技術(shù)的發(fā)展歷程

問(wèn)：談?wù)摰讲辉胁挥?，肯定?huì)提到輔助生殖技術(shù)，目前這個(gè)技術(shù)已經(jīng)發(fā)展到三代，您能分別介紹一下這三代技術(shù)各自的特色嗎？

韓毅冰：輔助生殖的第一代、第二代、第三代，都是廣大老百姓的口語(yǔ)化表達(dá)，用科學(xué)的定義來(lái)說(shuō)，它是不規(guī)范的。第一代、第二代、第三代輔助生殖技術(shù)，它并不是一個(gè)隨著時(shí)間推移不斷發(fā)展的技術(shù)?，F(xiàn)在第一代試管嬰兒（技術(shù)），是指普通的IVF體外受精技術(shù)。

第二代試管嬰兒技術(shù)是單精子注射技術(shù)，這兩個(gè)技術(shù)中，IVF確實(shí)是早于第二代單精子注射技術(shù)，但是現(xiàn)在這兩個(gè)技術(shù)都在使用，它們之間有不同的適應(yīng)征，并不能說(shuō)明第二代比第一代好。、

所謂的第三代試管嬰兒技術(shù)，是指胚胎的種植前診斷，應(yīng)用于有遺傳疾病的患者。第一代體外受精技術(shù)用于精子正常的男性患者的精子進(jìn)行體外的受精，就是把卵子和精子放在一起，讓它自己去受精，那究竟是哪個(gè)卵子受精，它會(huì)自然選擇。

第二代單精子注射技術(shù)是針對(duì)于精子數(shù)量不足的情況，我們?cè)隗w外處理精子之后，然后再把它放進(jìn)（體內(nèi)）。

當(dāng)精子活力比較弱或者沒(méi)有達(dá)標(biāo)時(shí)，就需要一些輔助手段，我們通常會(huì)用一根針把精子選擇性的注入到卵子里面去，這時(shí)候的精子就不存在競(jìng)爭(zhēng)性了。

因?yàn)槿齻€(gè)技術(shù)都有不同的適應(yīng)征，所以目前都在同時(shí)應(yīng)用。

科學(xué)家、醫(yī)生的貢獻(xiàn)

問(wèn)：在輔助生殖領(lǐng)域，國(guó)內(nèi)外有很多科學(xué)家做出了重要的貢獻(xiàn)。比方說(shuō)如張明覺(jué)、羅伯特·愛(ài)德華茲、張麗珠等人，您能簡(jiǎn)單的介紹一下他們這些人的貢獻(xiàn)嗎？

韓毅冰：張明覺(jué)教授的主要貢獻(xiàn)是做出試管小鼠和試管兔子，以及發(fā)現(xiàn)精子獲能現(xiàn)象。但現(xiàn)在的研究發(fā)現(xiàn)，受精過(guò)程中存在跟分子的其他作用。雖然現(xiàn)在精子獲能的概念已經(jīng)過(guò)時(shí)，但是張明覺(jué)先生發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過(guò)某種方法處理之后，精子處于一種狀態(tài)，他定義這種狀態(tài)為獲能，只有獲能的精子和卵子結(jié)合在一起才能受精，這是一個(gè)里程碑式的發(fā)現(xiàn)。

愛(ài)德華茲教授是英國(guó)劍橋的胚胎學(xué)家，他的主要貢獻(xiàn)是在1978年的7月25號(hào)試驗(yàn)誕生了第一個(gè)試管嬰兒路易斯·布朗。

他通過(guò)腹腔鏡取卵，然后在體外受精，在胚胎受精的第一天就把它再移回輸卵管，盡管它的體外操作時(shí)間只有一天，但是這個(gè)解決了路易斯·布朗媽媽輸卵管堵塞的問(wèn)題，最終這個(gè)試管嬰兒出生了。2010年他獲得諾貝爾生理學(xué)獎(jiǎng)。

張麗珠教授是北醫(yī)三院的婦產(chǎn)科醫(yī)生，她在1988年成功讓中國(guó)第一例試管嬰兒出生。雖然她整個(gè)發(fā)明過(guò)程復(fù)制了國(guó)外的經(jīng)驗(yàn)，但是她克服了很多的困難。

當(dāng)時(shí)存在技術(shù)壁壘，我們也沒(méi)有去國(guó)外實(shí)地學(xué)習(xí)（的機(jī)會(huì)），只是知道這種做法是可以實(shí)現(xiàn)的。據(jù)說(shuō)當(dāng)時(shí)她的取卵針都是自己磨的，她克服了很多困難，包括我們的很多試劑、儀器、設(shè)備都是國(guó)產(chǎn)的，在這種情況下，1988年我們國(guó)家出生第一個(gè)試管嬰兒——鄭萌珠，這是非常了不起的。

國(guó)內(nèi)生殖醫(yī)學(xué)領(lǐng)域前沿工作

問(wèn)：目前國(guó)內(nèi)有很多學(xué)者，在生殖醫(yī)學(xué)領(lǐng)域做出了很多前沿的工作，您能簡(jiǎn)單的介紹一下嗎？

韓毅冰：我們中國(guó)在輔助生殖領(lǐng)域是后來(lái)居上的，雖然我們第一個(gè)試管嬰兒落后了世界十年，但目前我們有很多的技術(shù)都是領(lǐng)先于世界的。比方說(shuō)胚胎的種植前診斷（第三代試管嬰兒技術(shù)）。

第三代試管嬰兒（技術(shù)）又分為幾種，一種就是在染色體上的種植前診斷PGT-A，另外一種是單基因疾病的PGT-M，最后一種是多基因疾病的PGT-P。

PGT-A

PGT-M

PGT-P

染色體異常PGT-A，在國(guó)外首先大規(guī)模應(yīng)用，同時(shí)我們國(guó)家在PGT-A方面也開(kāi)展了大量的工作。我們國(guó)家首先做的是PGT-P，就是多基因的診斷。比方說(shuō)黃荷鳳教授，去年她做了糖尿病人家族的嬰兒研究，黃教授的團(tuán)隊(duì)把糖尿病家族中一個(gè)嬰兒的特定基因篩除，使這個(gè)嬰兒糖尿病患病風(fēng)險(xiǎn)變得很低。

黃荷鳳院士懷抱低風(fēng)險(xiǎn)糖尿病試管嬰兒

第二個(gè)是胚胎PIMS技術(shù)，即胚胎種植前診斷的甲基化篩查，這也是我們國(guó)家最先研發(fā)的技術(shù)。它跟前面說(shuō)的三種PGT是不一樣的，它是診斷胚胎DNA表觀遺傳學(xué)的變化。表觀遺傳學(xué)并不涉及到DNA的序列的問(wèn)題，更不涉及到單基因、多基因的變化，只是DNA上甲基化有些變化。DNA的修飾是通過(guò)AGCT來(lái)進(jìn)行的，AGCT都是一樣的，但它們的甲基化情況不一樣，有的甲基化了，有的沒(méi)有甲基化。用陳子江教授和劉江教授她們發(fā)明的PIMS技術(shù)，通過(guò)對(duì)表觀遺傳修飾的診斷，試管嬰兒的成功率能夠提高到80%以上。

第三個(gè)我們國(guó)家比較先進(jìn)的技術(shù)，就是謝曉亮教授發(fā)明的非侵入性胚胎前種植診斷。他通過(guò)收集囊胚的培養(yǎng)液，檢測(cè)培養(yǎng)液中的DNA，給它拼接出來(lái)之后，就能代表胚胎的DNA的水平，這種非侵入性的診斷在我們國(guó)家也進(jìn)行了開(kāi)展。

**問(wèn)：**目前，我們國(guó)家確實(shí)有很多學(xué)者在生殖醫(yī)學(xué)這個(gè)領(lǐng)域做出很多前沿的工作

三親嬰兒技術(shù)是什么？

問(wèn)：今年年初英國(guó)出現(xiàn)了一個(gè)三親嬰兒，就是通過(guò)置換線粒體的方式誕生了一個(gè)健康的寶寶，您能不能介紹一下這個(gè)技術(shù)是什么？

韓毅冰：三親寶寶它主要是指DNA的來(lái)源，我們知道試管嬰兒有父親、母親，父親代表一方基因中的一親，母親代表一方基因中的一親，它是代表著卵子細(xì)胞核里的DNA，卵子它本身含有一個(gè)線粒體。線粒體是一種非常特殊的細(xì)胞器，它為人體機(jī)體細(xì)胞呼吸作用提供養(yǎng)分。

線粒體內(nèi)是有DNA的，同時(shí)我們的線粒體都是母源的，不管是男寶寶還是女寶寶，DNA都是母源DNA，所以三親嬰兒是針對(duì)有線粒體疾病的女性患者。這些患者排出的卵子由于有線粒體疾病，卵子受精之后無(wú)法發(fā)育成胚胎，線粒體不能提供足夠的養(yǎng)分來(lái)供這個(gè)胚胎發(fā)育。為了實(shí)現(xiàn)這些患者當(dāng)母親的夢(mèng)想，胚胎學(xué)家就嘗試著把健康女性的線粒體，注入到有線粒體疾病的母親的卵子中去，當(dāng)精子進(jìn)入卵子之后，受精卵里面就有三種來(lái)源的DNA，組成了一個(gè)胚胎，彌補(bǔ)了線粒體功能的障礙，這樣就獲得了一個(gè)三親寶寶。

對(duì)不孕不育夫婦做輔助生殖的建議

問(wèn)：對(duì)于不孕不育的夫婦，如果做輔助生殖應(yīng)該考慮哪些因素？您作為臨床專家，有哪些建議？

韓毅冰：對(duì)患者來(lái)說(shuō)，想要去尋找試管嬰兒的服務(wù)，首先要大致知道導(dǎo)致不孕的原因。我們會(huì)用針對(duì)性的手段去做試管嬰兒，有些人覺(jué)得“反正都做試管嬰兒了，不在意原因”，這是不科學(xué)的。

比如說(shuō)有的時(shí)候存在患者只需要服用一點(diǎn)藥物就可以自然懷孕，不需要做試管嬰兒的情況。因此，我們要知道是男方因素還是女方因素。

如果是女方因素，那么是卵巢的因素、輸卵管的因素還是子宮內(nèi)膜的因素，跟遺傳因素有沒(méi)有關(guān)系，如果有遺傳因素，那么需要去做遺傳學(xué)診斷，如果沒(méi)有，就可以放棄遺傳學(xué)診斷的方法，直接做試管嬰兒。

目前我們提供試管嬰兒的服務(wù)技術(shù)中，越來(lái)越趨向于自然，越小的干涉越好。

本文為科普中國(guó)·星空計(jì)劃扶持作品

團(tuán)隊(duì)：深究科學(xué)

審核：郁琦 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院 婦科內(nèi)分泌與生殖中心主任醫(yī)師

出品：中國(guó)科協(xié)科普部

監(jiān)制：中國(guó)科學(xué)技術(shù)出版社有限公司、北京中科星河文化傳媒有限公司