如何用毒蛇的蛇毒以毒攻毒？

公元前一世紀(jì)，東歐的黑海地區(qū)出現(xiàn)了一方霸主——本都帝國（Pontus），它野心勃勃，不斷兼并周圍小國，甚至和古羅馬展開過三次曠日持久的戰(zhàn)爭，而掌控這個戰(zhàn)爭機器的狂人名叫米特里達(dá)梯六世。但是比起赫赫戰(zhàn)功，米特里達(dá)梯六世更為人所津津樂道的，是他對毒藥的癡迷，人送外號“毒王”。**據(jù)說他為了獲得百毒不侵的超能力，每天都要吃點毒藥壓壓驚.....

公元前67年，米特里達(dá)梯六世在一場戰(zhàn)斗中大腿嚴(yán)重受傷，血流不止，眼看就要“創(chuàng)業(yè)未半而中道崩殂”，他干脆死馬當(dāng)作活馬醫(yī)，將草原蝰蛇（Vipera ursinii )的毒液涂抹在傷口處。神奇的事情發(fā)生了，具有凝血特性的毒液居然真的發(fā)揮了止血作用，幫助毒王從戰(zhàn)場上撿回一條命。

這個故事被古羅馬歷史學(xué)家阿庇安記錄在了著作《羅馬史》當(dāng)中，是有關(guān)毒素療法最早的文獻記載之一。從那時起，人類就意識到，醫(yī)學(xué)奇跡或許就藏在最致命的毒素當(dāng)中，只要劑量控制得當(dāng)，見血封喉的毒素也可能成為治病救人的良藥。

毒素治病，由來已久

不光米特里達(dá)梯六世的故事，世界各地都有關(guān)于利用蛇毒治病的記載。

早在公元前7世紀(jì)，印度傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)阿育吠陀醫(yī)學(xué)（Ayurvedic medicine）就會利用眼鏡蛇的毒液治療關(guān)節(jié)炎和胃腸道疾病。這種療法有點兒生猛，醫(yī)生們會將涂有蛇毒的針刺入病人體內(nèi)，或者干脆就讓病人被眼鏡蛇咬上一口，以期達(dá)到緩解癥狀的目的。時至今日，都還有印度人樂此不疲地宣傳著這種令人望而卻步的療法，至于療效怎么樣那就不得而知了......

正式建立于18世紀(jì)末的順勢療法也主張使用“同樣的制劑治療同類疾病”，簡單而言有些類似于“以毒攻毒”。蛇毒的醫(yī)學(xué)價值得到了重新審視。1900年，在英國醫(yī)生約翰·亨利·克拉克（John Henry Clarke）編寫的《實用藥典》(Dictionary of Practical Materia Medica) 當(dāng)中，就詳細(xì)描述了利用眼鏡蛇毒止痛的辦法。

這個法子在19世紀(jì)以及20世紀(jì)初備受追捧，甚至一直到現(xiàn)在都有不少人是這種療法的擁躉。也有很多醫(yī)生在病人身上嘗試過，甚至將治療結(jié)果發(fā)表在了NEJM（新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志，世界著名的醫(yī)學(xué)雜志）上！

平心而論，對某些久治不愈的疼痛患者來說，低劑量的眼鏡蛇毒確實能夠有效止痛，但隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的進步，越來越多的科學(xué)研究證實這種療法是一種偽科學(xué)，甚至沒有證據(jù)表明它的效果優(yōu)于安慰劑，所以很多對醫(yī)療監(jiān)管嚴(yán)格的國家都將其認(rèn)定為非法，但與此同時還有很多國家依然將其列入國家醫(yī)保系統(tǒng)中。

除了蛇毒，蜂毒也常常出現(xiàn)在醫(yī)學(xué)歷史的長河中。

公元2世紀(jì)，古羅馬醫(yī)學(xué)家，“實驗生理學(xué)之父”克勞狄烏斯·蓋倫（Claudius Galenus）就描述過一種治療脫發(fā)的神奇辦法——用碾碎的蜜蜂混合蜂蜜進行局部外敷（并無科學(xué)依據(jù)，請勿嘗試），這也是有關(guān)蜂針療法最早的文字記錄。

此外，在歐洲中世紀(jì)的傳說中，不可一世的帝王諸如法蘭克查理大帝和俄國沙皇伊凡四世，也拜倒在了蜂針療法下，他們都曾利用蜂螫來治療痛風(fēng)和多發(fā)性關(guān)節(jié)炎。從這點來看，蜂毒的受歡迎程度，可一點也不亞于蛇毒～

雖然這些記載證明了人類利用動物毒素治療疾病已有數(shù)千年的歷史，但這些所謂的“療法”，基本都是古人“瞎貓碰到死耗子”般找到的偏方罷了，并不具備太多的科學(xué)價值。一直到分子生物學(xué)時代，毒素才真正展現(xiàn)出無窮潛力。

卡托普利，偉大的嘗試

與蠻荒年代的誤打誤撞不同，進入分子生物學(xué)時代后，科學(xué)家們可以從分子水平，利用現(xiàn)代生物化學(xué)、生理學(xué)和生物物理學(xué)等技術(shù)，對毒素進行更深入的了解。

具體來說，我們現(xiàn)在不僅可以知道是誰分泌了這些毒素，它們有什么效果，更可以分離出毒素的關(guān)鍵成分，解析它們的分子結(jié)構(gòu)，并最終設(shè)計出理想的化合物。將動物毒素開發(fā)成藥物最有名的案例，便是卡托普利（Captopril）的發(fā)現(xiàn)。

1939年，巴西藥理學(xué)家毛里西奧·席爾瓦（Maurício Rocha e Silva）在工作中接觸到不少被美洲矛頭蝮（Bothrops jararaca ）咬傷的患者，發(fā)現(xiàn)他們都會出現(xiàn)低血壓癥狀。由此，席爾瓦猜測蛇毒中可能含有某種“降血壓物質(zhì)”，并隨后從蛇毒中提取出一種直鏈的九肽化合物，命名為“緩激肽”。

美洲矛頭蝮 圖片來源：wikipedia

遺憾的是，緩激肽在人體內(nèi)的半衰期極短，往往幾分鐘內(nèi)就會失效。為了解決這個問題，1965年，席爾瓦的學(xué)生圣迭戈·費雷拉（Sergio Ferreira）從蛇毒中提取出了一種能夠促進緩激肽活性的物質(zhì)，命名為緩激肽增強因子（Bradykinin Potentiating Factor , BPF）。請記住這個物質(zhì)，BPF，它可是卡托普利發(fā)現(xiàn)的關(guān)鍵～

1967年，費雷拉漂洋過海來到英國，拜入諾獎得主約翰·羅伯特·范恩（John Robert Van）門下，繼續(xù)從事BPF相關(guān)的研究。他和同事發(fā)現(xiàn)，BPF除了可以增強緩激肽的活性，還能夠有效抑制血管緊張素轉(zhuǎn)換酶 (ACE) ，阻止血管緊張素I轉(zhuǎn)化為血管緊張素II。

這一驚人發(fā)現(xiàn)，立馬引起了導(dǎo)師范恩的注意！范恩敏銳地意識到——作為腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS）的關(guān)鍵成分，ACE極有可能成為治療高血壓的靶點，而BPF或許就是他們要找的那個抑制劑。

在范恩的牽頭下，ER Squibb & Sons Pharmaceuticals公司（百時美施貴寶公司前身之一）立馬投入到ACE抑制劑的研發(fā)中來。研究人員先是從蛇毒中分離出了九肽化合物替普羅肽（Teprotide），也就是前文提及的BPF，緊接著對其結(jié)構(gòu)進行截取和改造，最終在1975年首次合成了卡托普利（Captopril），新物質(zhì)對ACE的抑制活性增強了近2000倍，并且口服吸收有效！

1981年4月6日，卡托普利正式獲得FDA批準(zhǔn)上市銷售，它那卓越的療效迅速征服市場，成為百時美施貴寶公司首個年銷售額過10億美元的藥物。

卡托普利的成功，極大地鼓舞了科學(xué)家們從動物毒素中開發(fā)藥物的熱情。自那以后，越來越多的毒素來源藥物開始涌現(xiàn)。

從毒蛇到水蛭，都能做成藥

利用了蛇的血毒特性的不只有卡托普利，1998年，抗血小板藥物依替巴肽（Eptifibatide）和替羅菲班（Tirofiban）先后被研發(fā)出來，它們在臨床上均用于治療心絞痛和急性心肌梗死，并且二者也都來源于蛇毒。依替巴肽來源于東南侏儒響尾蛇（Sistrurus miliarius barbouri），而替羅菲班則來源于鋸鱗蝰蛇 (Echis carinatus)。

還有的科學(xué)家盯上了蛇的神經(jīng)毒素，1981年，中國科學(xué)院昆明動物研究所的研究人員從中華眼鏡蛇（Naja atra）的毒液中分離提純了神經(jīng)毒素克痛寧（Cobratide），隨后將其制成克痛寧注射液和口服鎮(zhèn)痛藥復(fù)方克痛寧（克洛曲片）。克痛寧的鎮(zhèn)痛能力是嗎啡的6倍，且不成癮，一直被廣泛應(yīng)用于神經(jīng)疼痛。

至于來源于其他有毒物種的藥物，那就更多了。例如來源于吉拉毒蜥（Heloderma suspectum）唾液腺的艾塞那肽（Exenatide），被用于治療2型糖尿病；來源于幻芋螺（Conus magus）的齊考諾肽(Ziconotide)，被用于治療多種慢性疼痛，威力是嗎啡的足足1000倍；來源于歐洲藥用水蛭（Hirudo medicinalis）唾液腺的比伐盧定（Bivalirudin），是臨床上使用最廣泛的抗血栓藥物之一......

自卡托普利問世以來，市面上已經(jīng)多了十來種毒素來源藥物，適應(yīng)癥涵蓋高血壓、疼痛和糖尿病，令人不得不贊嘆毒素?zé)o與倫比的制藥潛力。

以毒入藥的未來

在過去的幾十年里，毒素入藥的研究其實并不好做，科學(xué)家們面臨著多重挑戰(zhàn)：

1.與微生物相比，很多有毒動物在實驗室條件下很難獲得和維持；

2.許多有毒動物體型較小，僅能提供少量的毒液，只能研究分泌量相對較大的動物；

3.過去的分析技術(shù)比較原始，不但消耗大量原材料，并且靈敏度也一般，面對成分復(fù)雜的毒液往往束手無策......

幸運的是，在高通量篩選技術(shù)和基因組學(xué)的加持下，如今一切都好起來了，科學(xué)家們可以用極微量的毒素完成篩查，甚至可以不用提純毒素就能進行研究！

這也就意味著，未來上市的毒素藥物的來源將更加廣泛，并且適應(yīng)范圍也將大幅增加，只要是你能想到的藥，就可能有針對性的毒素藥物～

比如癌癥，治療癌癥的良藥可能就隱藏在蜜蜂、毒蛇、螺類、蝎子甚至哺乳動物的毒素中。2000年，加拿大蒙特愛立森大學(xué)的研究人員從北方短尾鼩（Blarina brevicauda）有毒的唾液中發(fā)現(xiàn)了一種多肽Soricidin（SOR-C13）。后續(xù)研究表明，這種多肽具有抗腫瘤的活性，2015年完成的1期臨床試驗結(jié)果顯示安全且有療效，目前正在進行1b期臨床試驗。

甚至，一些稀奇古怪的小病都能交給毒素解決。比如巴西漫游蜘蛛（Phoneutria nigriventer）毒素中的一種化合物有望治療勃起功能障礙；蜂毒可能是對抗眼角魚尾紋的好幫手；南方黑寡婦蜘蛛（Latrodectus mactans）具有殺精特性的毒素，或許能做成強力的避孕藥......