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如何用毒蛇的蛇毒以毒攻毒?

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公元前一世紀(jì),東歐的黑海地區(qū)出現(xiàn)了一方霸主——本都帝國(Pontus),它野心勃勃,不斷兼并周圍小國,甚至和古羅馬展開過三次曠日持久的戰(zhàn)爭,而掌控這個戰(zhàn)爭機器的狂人名叫米特里達(dá)梯六世。但是比起赫赫戰(zhàn)功,米特里達(dá)梯六世更為人所津津樂道的,是他對毒藥的癡迷,人送外號“毒王”。**據(jù)說他為了獲得百毒不侵的超能力,每天都要吃點毒藥壓壓驚.....

公元前67年,米特里達(dá)梯六世在一場戰(zhàn)斗中大腿嚴(yán)重受傷,血流不止,眼看就要“創(chuàng)業(yè)未半而中道崩殂”,他干脆死馬當(dāng)作活馬醫(yī),將草原蝰蛇(Vipera ursinii )的毒液涂抹在傷口處。神奇的事情發(fā)生了,具有凝血特性的毒液居然真的發(fā)揮了止血作用,幫助毒王從戰(zhàn)場上撿回一條命。

這個故事被古羅馬歷史學(xué)家阿庇安記錄在了著作《羅馬史》當(dāng)中,是有關(guān)毒素療法最早的文獻記載之一。從那時起,人類就意識到,醫(yī)學(xué)奇跡或許就藏在最致命的毒素當(dāng)中,只要劑量控制得當(dāng),見血封喉的毒素也可能成為治病救人的良藥。

毒素治病,由來已久

不光米特里達(dá)梯六世的故事,世界各地都有關(guān)于利用蛇毒治病的記載。

早在公元前7世紀(jì),印度傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)阿育吠陀醫(yī)學(xué)(Ayurvedic medicine)就會利用眼鏡蛇的毒液治療關(guān)節(jié)炎和胃腸道疾病。這種療法有點兒生猛,醫(yī)生們會將涂有蛇毒的針刺入病人體內(nèi),或者干脆就讓病人被眼鏡蛇咬上一口,以期達(dá)到緩解癥狀的目的。時至今日,都還有印度人樂此不疲地宣傳著這種令人望而卻步的療法,至于療效怎么樣那就不得而知了......

正式建立于18世紀(jì)末的順勢療法也主張使用“同樣的制劑治療同類疾病”,簡單而言有些類似于“以毒攻毒”。蛇毒的醫(yī)學(xué)價值得到了重新審視。1900年,在英國醫(yī)生約翰·亨利·克拉克(John Henry Clarke)編寫的《實用藥典》(Dictionary of Practical Materia Medica) 當(dāng)中,就詳細(xì)描述了利用眼鏡蛇毒止痛的辦法。

這個法子在19世紀(jì)以及20世紀(jì)初備受追捧,甚至一直到現(xiàn)在都有不少人是這種療法的擁躉。也有很多醫(yī)生在病人身上嘗試過,甚至將治療結(jié)果發(fā)表在了NEJM(新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志,世界著名的醫(yī)學(xué)雜志)上!

平心而論,對某些久治不愈的疼痛患者來說,低劑量的眼鏡蛇毒確實能夠有效止痛,但隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的進步,越來越多的科學(xué)研究證實這種療法是一種偽科學(xué),甚至沒有證據(jù)表明它的效果優(yōu)于安慰劑,所以很多對醫(yī)療監(jiān)管嚴(yán)格的國家都將其認(rèn)定為非法,但與此同時還有很多國家依然將其列入國家醫(yī)保系統(tǒng)中。

除了蛇毒,蜂毒也常常出現(xiàn)在醫(yī)學(xué)歷史的長河中。

公元2世紀(jì),古羅馬醫(yī)學(xué)家,“實驗生理學(xué)之父”克勞狄烏斯·蓋倫(Claudius Galenus)就描述過一種治療脫發(fā)的神奇辦法——用碾碎的蜜蜂混合蜂蜜進行局部外敷(并無科學(xué)依據(jù),請勿嘗試),這也是有關(guān)蜂針療法最早的文字記錄。

此外,在歐洲中世紀(jì)的傳說中,不可一世的帝王諸如法蘭克查理大帝和俄國沙皇伊凡四世,也拜倒在了蜂針療法下,他們都曾利用蜂螫來治療痛風(fēng)和多發(fā)性關(guān)節(jié)炎。從這點來看,蜂毒的受歡迎程度,可一點也不亞于蛇毒~

雖然這些記載證明了人類利用動物毒素治療疾病已有數(shù)千年的歷史,但這些所謂的“療法”,基本都是古人“瞎貓碰到死耗子”般找到的偏方罷了,并不具備太多的科學(xué)價值。一直到分子生物學(xué)時代,毒素才真正展現(xiàn)出無窮潛力。

卡托普利,偉大的嘗試

與蠻荒年代的誤打誤撞不同,進入分子生物學(xué)時代后,科學(xué)家們可以從分子水平,利用現(xiàn)代生物化學(xué)、生理學(xué)和生物物理學(xué)等技術(shù),對毒素進行更深入的了解。

具體來說,我們現(xiàn)在不僅可以知道是誰分泌了這些毒素,它們有什么效果,更可以分離出毒素的關(guān)鍵成分,解析它們的分子結(jié)構(gòu),并最終設(shè)計出理想的化合物。將動物毒素開發(fā)成藥物最有名的案例,便是卡托普利(Captopril)的發(fā)現(xiàn)。

1939年,巴西藥理學(xué)家毛里西奧·席爾瓦(Maurício Rocha e Silva)在工作中接觸到不少被美洲矛頭蝮(Bothrops jararaca )咬傷的患者,發(fā)現(xiàn)他們都會出現(xiàn)低血壓癥狀。由此,席爾瓦猜測蛇毒中可能含有某種“降血壓物質(zhì)”,并隨后從蛇毒中提取出一種直鏈的九肽化合物,命名為“緩激肽”。

美洲矛頭蝮 圖片來源:wikipedia

遺憾的是,緩激肽在人體內(nèi)的半衰期極短,往往幾分鐘內(nèi)就會失效。為了解決這個問題,1965年,席爾瓦的學(xué)生圣迭戈·費雷拉(Sergio Ferreira)從蛇毒中提取出了一種能夠促進緩激肽活性的物質(zhì),命名為緩激肽增強因子(Bradykinin Potentiating Factor , BPF)。請記住這個物質(zhì),BPF,它可是卡托普利發(fā)現(xiàn)的關(guān)鍵~

1967年,費雷拉漂洋過海來到英國,拜入諾獎得主約翰·羅伯特·范恩(John Robert Van)門下,繼續(xù)從事BPF相關(guān)的研究。他和同事發(fā)現(xiàn),BPF除了可以增強緩激肽的活性,還能夠有效抑制血管緊張素轉(zhuǎn)換酶 (ACE) ,阻止血管緊張素I轉(zhuǎn)化為血管緊張素II。

這一驚人發(fā)現(xiàn),立馬引起了導(dǎo)師范恩的注意!范恩敏銳地意識到——作為腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)的關(guān)鍵成分,ACE極有可能成為治療高血壓的靶點,而BPF或許就是他們要找的那個抑制劑。

在范恩的牽頭下,ER Squibb & Sons Pharmaceuticals公司(百時美施貴寶公司前身之一)立馬投入到ACE抑制劑的研發(fā)中來。研究人員先是從蛇毒中分離出了九肽化合物替普羅肽(Teprotide),也就是前文提及的BPF,緊接著對其結(jié)構(gòu)進行截取和改造,最終在1975年首次合成了卡托普利(Captopril),新物質(zhì)對ACE的抑制活性增強了近2000倍,并且口服吸收有效!

1981年4月6日,卡托普利正式獲得FDA批準(zhǔn)上市銷售,它那卓越的療效迅速征服市場,成為百時美施貴寶公司首個年銷售額過10億美元的藥物。

卡托普利的成功,極大地鼓舞了科學(xué)家們從動物毒素中開發(fā)藥物的熱情。自那以后,越來越多的毒素來源藥物開始涌現(xiàn)。

從毒蛇到水蛭,都能做成藥

利用了蛇的血毒特性的不只有卡托普利,1998年,抗血小板藥物依替巴肽(Eptifibatide)和替羅菲班(Tirofiban)先后被研發(fā)出來,它們在臨床上均用于治療心絞痛和急性心肌梗死,并且二者也都來源于蛇毒。依替巴肽來源于東南侏儒響尾蛇(Sistrurus miliarius barbouri),而替羅菲班則來源于鋸鱗蝰蛇 (Echis carinatus)。

還有的科學(xué)家盯上了蛇的神經(jīng)毒素,1981年,中國科學(xué)院昆明動物研究所的研究人員從中華眼鏡蛇(Naja atra)的毒液中分離提純了神經(jīng)毒素克痛寧(Cobratide),隨后將其制成克痛寧注射液和口服鎮(zhèn)痛藥復(fù)方克痛寧(克洛曲片)。克痛寧的鎮(zhèn)痛能力是嗎啡的6倍,且不成癮,一直被廣泛應(yīng)用于神經(jīng)疼痛。

至于來源于其他有毒物種的藥物,那就更多了。例如來源于吉拉毒蜥(Heloderma suspectum)唾液腺的艾塞那肽(Exenatide),被用于治療2型糖尿病;來源于幻芋螺(Conus magus)的齊考諾肽(Ziconotide),被用于治療多種慢性疼痛,威力是嗎啡的足足1000倍;來源于歐洲藥用水蛭(Hirudo medicinalis)唾液腺的比伐盧定(Bivalirudin),是臨床上使用最廣泛的抗血栓藥物之一......

自卡托普利問世以來,市面上已經(jīng)多了十來種毒素來源藥物,適應(yīng)癥涵蓋高血壓、疼痛和糖尿病,令人不得不贊嘆毒素?zé)o與倫比的制藥潛力。

以毒入藥的未來

在過去的幾十年里,毒素入藥的研究其實并不好做,科學(xué)家們面臨著多重挑戰(zhàn):

1.與微生物相比,很多有毒動物在實驗室條件下很難獲得和維持;

2.許多有毒動物體型較小,僅能提供少量的毒液,只能研究分泌量相對較大的動物;

3.過去的分析技術(shù)比較原始,不但消耗大量原材料,并且靈敏度也一般,面對成分復(fù)雜的毒液往往束手無策......

幸運的是,在高通量篩選技術(shù)和基因組學(xué)的加持下,如今一切都好起來了,科學(xué)家們可以用極微量的毒素完成篩查,甚至可以不用提純毒素就能進行研究!

這也就意味著,未來上市的毒素藥物的來源將更加廣泛,并且適應(yīng)范圍也將大幅增加,只要是你能想到的藥,就可能有針對性的毒素藥物~

比如癌癥,治療癌癥的良藥可能就隱藏在蜜蜂、毒蛇、螺類、蝎子甚至哺乳動物的毒素中。2000年,加拿大蒙特愛立森大學(xué)的研究人員從北方短尾鼩(Blarina brevicauda)有毒的唾液中發(fā)現(xiàn)了一種多肽Soricidin(SOR-C13)。后續(xù)研究表明,這種多肽具有抗腫瘤的活性,2015年完成的1期臨床試驗結(jié)果顯示安全且有療效,目前正在進行1b期臨床試驗。

甚至,一些稀奇古怪的小病都能交給毒素解決。比如巴西漫游蜘蛛(Phoneutria nigriventer)毒素中的一種化合物有望治療勃起功能障礙;蜂毒可能是對抗眼角魚尾紋的好幫手;南方黑寡婦蜘蛛(Latrodectus mactans)具有殺精特性的毒素,或許能做成強力的避孕藥......

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2023-12-13