新成果揭示巨噬細(xì)胞在胚胎發(fā)育中的作用

在我們的印象中，巨噬細(xì)胞作為人類免疫系統(tǒng)的一員，負(fù)責(zé)的是吞噬清除病原體之類的“抓壞人”的工作，有點(diǎn)類似我們生活中的警察。隨著科學(xué)家研究的深入，我們發(fā)現(xiàn)，就像警察不僅負(fù)責(zé)抓壞人，還負(fù)責(zé)交通、治安、禁毒等工作一樣，巨噬細(xì)胞在我們體內(nèi)的工作遠(yuǎn)不止清除病原體這么簡單。

2023年9月12日，中國科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院李漢杰課題組聯(lián)合深圳市寶安區(qū)婦幼保健院、深圳大學(xué)、上海交通大學(xué)和復(fù)旦大學(xué)等單位在Cell期刊上在線發(fā)表了題為“An immune cell atlas reveals the dynamics of human macrophage specification during prenatal development”的文章。在文章中，科學(xué)家們通過對巨噬細(xì)胞群體的時(shí)空動(dòng)態(tài)追蹤，為我們揭示了巨噬細(xì)胞群體在人類胚胎發(fā)育過程中所發(fā)揮的重要作用，首次讓我們對巨噬細(xì)胞的“深藏功與名”有了深刻認(rèn)識。

那么，我們是如何發(fā)現(xiàn)這些默默奉獻(xiàn)著的巨噬細(xì)胞的，它們?yōu)槿祟惻咛グl(fā)育做了哪些貢獻(xiàn)呢？讓我們來一起解讀一下吧！

巨噬細(xì)胞時(shí)空圖譜：超高分辨率！

試想：如果你是一個(gè)來到地球的外星人，想要研究地球的某個(gè)城市里的警察到底是怎么工作的，那么首先要解決的問題應(yīng)該是：怎么找到所有的警察，并且區(qū)分他們的警種。

與此類似，在研究巨噬細(xì)胞在胚胎發(fā)育中的作用時(shí)，科學(xué)家首先面對的問題也是：怎么在胚胎樣本中找到巨噬細(xì)胞，并且確定它們分別屬于什么類型呢？

要從人群中分辨出警察，一個(gè)有效的方法是看制服、警徽和配槍；而要從胚胎細(xì)胞中分辨出巨噬細(xì)胞，靠的也是一種類似的方法：單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測序技術(shù)。

簡單來說，巨噬細(xì)胞為了發(fā)揮自己的功能，需要在細(xì)胞內(nèi)開啟一系列特殊的基因，因此只要我們發(fā)現(xiàn)某個(gè)細(xì)胞在啟動(dòng)這些特定的基因，那么它就是我們要找的巨噬細(xì)胞。

通過對大量的、不同孕周數(shù)的胚胎樣本進(jìn)行單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測序，李漢杰課題組成功獲得了世界上首個(gè)超高分辨率的人類胚胎免疫系統(tǒng)發(fā)育圖譜，記錄了包括15種巨噬細(xì)胞在內(nèi)的多達(dá)56種免疫細(xì)胞，并且詳細(xì)描述了這些類群分別在胚胎發(fā)育的不同階段、不同器官中各自的分布情況。

為了實(shí)現(xiàn)這一成果，課題組改進(jìn)了現(xiàn)有的技術(shù)路線和算法程序，從成百上千億的細(xì)胞中檢測出近30萬個(gè)高質(zhì)量的免疫細(xì)胞，并且按照它們出現(xiàn)的時(shí)間和器官把每個(gè)細(xì)胞畫在圖譜上。

直觀地說，這一工作就好像把城市中的每個(gè)警察都標(biāo)記出來，并且搞清楚了他們的警種、上班時(shí)間和上班地點(diǎn)。要完成如此艱難的任務(wù)，絕妙的巧思和辛勤的汗水，二者缺一不可。

首次發(fā)現(xiàn)！新類型巨噬細(xì)胞功能初探

在畫出超高分辨率的免疫細(xì)胞圖譜后，科學(xué)家便迫不及待地邁入這份地圖來飽覽一番，沒想到僅僅是稍作探索，就有了許多驚人發(fā)現(xiàn)。

第一個(gè)大發(fā)現(xiàn)是一類新的特殊細(xì)胞：類小膠質(zhì)細(xì)胞。為什么它們特殊呢？要回答這個(gè)問題，我們先把“類”字去掉，介紹一類特殊的巨噬細(xì)胞——小膠質(zhì)細(xì)胞。

由于大腦和脊髓是人體的中樞，所以在這兩個(gè)器官中，不能像其它器官那樣配備普通的巨噬細(xì)胞，而是需要專門的警衛(wèi)，這就是小膠質(zhì)細(xì)胞。由于只在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中觀察到小膠質(zhì)細(xì)胞，所以長久以來科學(xué)界都認(rèn)為：小膠質(zhì)細(xì)胞是大腦和脊髓專屬的巨噬細(xì)胞，別的器官不配擁有。

而在本次超高分辨率的免疫細(xì)胞圖譜完成后，科學(xué)家們一眼就發(fā)現(xiàn)了一類細(xì)胞，它們的細(xì)胞表面與小膠質(zhì)細(xì)胞非常相似，產(chǎn)生的蛋白質(zhì)也相似，表達(dá)的基因也相似，所以……這些細(xì)胞應(yīng)該就是小膠質(zhì)細(xì)胞呀！為了科學(xué)的嚴(yán)謹(jǐn)性，我們暫時(shí)給這些細(xì)胞起名叫做“類”小膠質(zhì)細(xì)胞（microglia-like cells，以下簡稱MLC）。

更讓人們驚訝的是，這些MLC并不像傳統(tǒng)的小膠質(zhì)細(xì)胞那樣分布在中樞神經(jīng)系統(tǒng)，而是廣泛分布于胚胎的各個(gè)器官和各個(gè)時(shí)間段中。因此，生物學(xué)教科書上的“小膠質(zhì)細(xì)胞僅出現(xiàn)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)”這一知識點(diǎn)，很可能就要被科學(xué)家打破了。這也成為新技術(shù)、新方法的科學(xué)研究顛覆舊知識、舊成果的典型例子。

接下來有一個(gè)新問題擺在我們面前：這么多MLC分布在胚胎的各個(gè)器官，它們負(fù)責(zé)什么功能呢？畢竟胎兒在母體內(nèi)發(fā)育，并不會(huì)面對很多的病原體，不需要這么多巨噬細(xì)胞去抓壞人。

在仔細(xì)觀察了圖譜之后，科學(xué)家注意到，MLC在胎兒皮膚上的分布是不均勻的：腹部和四肢相對較少，而背部則特別多、特別密集。

無獨(dú)有偶，人們早已經(jīng)知道，一類叫做神經(jīng)嵴細(xì)胞（neural crest cells，以下簡稱NCC）的細(xì)胞也會(huì)在胚胎發(fā)育的某個(gè)時(shí)間段遷移到背部，然后演化成黑色素細(xì)胞，并且呈現(xiàn)出與MLC相類似的分布模式。這難道會(huì)是巧合嗎？

試試便知！科學(xué)家找來胚胎背部的皮膚組織進(jìn)行培養(yǎng)，采用特殊的試劑將組織中的MLC清除掉，結(jié)果發(fā)現(xiàn)皮膚中的黑色素細(xì)胞也減少了。這說明，背部的MLC在NCC發(fā)育成黑色素細(xì)胞的過程中起了調(diào)節(jié)控制的作用。

這從一個(gè)側(cè)面證實(shí)了我們的猜測：遍布胚胎全身的巨噬細(xì)胞MLC并不是單純?yōu)榱送淌刹≡w而生，而是另有秘密任務(wù)，在胚胎發(fā)育和細(xì)胞命運(yùn)決定的過程中可能發(fā)揮了重要功能。

姓名：巨噬細(xì)胞

功能：鋪路架橋

除了MLC之外，還有一類特殊的巨噬細(xì)胞也非常引人注意：它們與前文中提到的MLC是由同一種前體細(xì)胞分化而來的，但是與MLC不同之處在于，它們表達(dá)著非常多的促進(jìn)血管生成的基因。而在觀察這些巨噬細(xì)胞的定位時(shí)，它們不出意外地都在胚胎器官的血管附近聚集。因此，它們被命名為促血管生成巨噬細(xì)胞（proangiogenic macrophages，以下簡稱PraM）。

這也擴(kuò)展了巨噬細(xì)胞的技能樹：它們并不是只會(huì)吃細(xì)菌、抓壞人，而是還會(huì)在胚胎發(fā)育過程中幫忙誘導(dǎo)血管生成，起到“鋪路架橋開山洞”的功能。

PraM和MLC作為擁有相同起源的“兄弟”，同時(shí)投身巨噬細(xì)胞這一警察隊(duì)伍，最終負(fù)責(zé)起完全不同的工作。這也讓我們不得不對它們共同的“出身家族”感興趣，相信進(jìn)一步的探索會(huì)給我們答案。

血管在腫瘤發(fā)展的過程中有著非常重要的地位，對血管生成的控制是腫瘤治療的可能機(jī)制之一。另一方面，免疫細(xì)胞與腫瘤的關(guān)系也十分密切。

而本次發(fā)現(xiàn)的PraM細(xì)胞，既參與了血管生成，又是一種免疫細(xì)胞，同時(shí)命中腫瘤研究的兩個(gè)熱點(diǎn)，這其中包含的詳細(xì)機(jī)制一旦揭秘，必將為腫瘤的研究與治療提供新的著力點(diǎn)。