為什么我國(guó)人工合成胰島素沒有獲得諾貝爾獎(jiǎng)？

為什么我國(guó)人工合成胰島素沒有獲得諾貝爾獎(jiǎng)？

作者：柴夫

引子--八肽跳樓了

“我們連這種搖燒瓶的振蕩器都沒有。當(dāng)時(shí)有一個(gè)真實(shí)的故事，就是搖燒瓶，比如說(shuō)你這個(gè)反應(yīng)需要多少時(shí)間，他就要搖多少時(shí)間，就是靠人在那搖，搖兩個(gè)鐘頭。當(dāng)時(shí)有一位技術(shù)員，他的任務(wù)就是要這么保持住搖兩個(gè)小時(shí)，結(jié)果因?yàn)橛袡C(jī)溶劑都是味道很重的，所以不能放在實(shí)驗(yàn)室里。嗯，我們的通風(fēng)設(shè)備也不好，所以他說(shuō)那你就要開著窗戶，你把手伸到窗戶外面去搖。結(jié)果他太累了，他就糊涂了，那個(gè)燒瓶就掉下去了。當(dāng)時(shí)人家就說(shuō)它里頭是一個(gè)已經(jīng)是八個(gè)氨基酸的八肽，就是已經(jīng)做到八個(gè)肽的長(zhǎng)度了，所以他們就說(shuō)八肽跳樓了?！?/p>

——王志珍院士 講于東方衛(wèi)視前沿科學(xué)思想秀《未來(lái)中國(guó)》第二季

“核能力說(shuō)明了新中國(guó)的進(jìn)展，但更有說(shuō)服力的是胰島素；因?yàn)椋藗兛梢詮臅局袑W(xué)習(xí)制造原子彈，但不能從書本上學(xué)習(xí)制造胰島素。”

——阿爾內(nèi)·蒂塞利烏斯 1948年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)得主

為什么要人工合成胰島素？

當(dāng)我們談及人工合成胰島素這一段波瀾壯闊又充滿戲劇性的故事時(shí)，我們首先要面對(duì)一個(gè)問題——為什么。

為什么我們要合成胰島素，以及，為什么合成的是胰島素。

整個(gè)人工合成胰島素項(xiàng)目的提出，是在1958年；彼時(shí)，全國(guó)都陷入了一種大躍進(jìn)的思潮之中——連科學(xué)也要大膽，要躍進(jìn)，要放衛(wèi)星，要做大貢獻(xiàn)。

在這一背景下，中國(guó)科學(xué)院各個(gè)院所和機(jī)構(gòu)，就提出過諸如以下的計(jì)劃和口號(hào)：

“人造小太陽(yáng)”

“融化高山冰雪灌溉沙漠”

“生物上天”

“讓高血壓低頭、腫瘤讓路、血吸蟲斷子絕孫”

“稻草變油”

……

人工合成胰島素的計(jì)劃，就誕生于這樣一個(gè)充滿了激情和狂熱的時(shí)代。

那么，人工合成胰島素很了不起嗎？這是一個(gè)足夠“大”的項(xiàng)目嗎？

這里面有兩點(diǎn)解釋了人工合成胰島素項(xiàng)目的“大”。

其一，這將是人類第一次合成出一個(gè)胰島素，這種世界第一，無(wú)疑是當(dāng)時(shí)我們所需要的。

其二，胰島素是一種蛋白質(zhì)類激素（雖然分子量比較?。?，而蛋白質(zhì)和“生命是相關(guān)的”。恩格斯在《反社林論》中說(shuō)過：“生命是蛋白體的存在方式”，“如果某一時(shí)候化學(xué)能夠人工地制造蛋白體，那么這蛋白體也必然會(huì)呈現(xiàn)出生命的現(xiàn)象，即使是最微弱的生命現(xiàn)象”。在當(dāng)時(shí)的語(yǔ)境下，人工合成蛋白質(zhì)，就是人工制造生命中重要的一個(gè)步驟。這也將會(huì)是唯物史觀的一次勝利。

人類創(chuàng)造生命啊，這是何等震撼人心的項(xiàng)目！

實(shí)際上，在作為大躍進(jìn)“成果”被到放到“上海市科學(xué)技術(shù)展覽會(huì)”參展時(shí)，負(fù)責(zé)畫展板的工作人員就把人工合成蛋白質(zhì)理解為了創(chuàng)造生命，畫了一個(gè)燒瓶中的小娃娃，很是吸引眼球。

另一方面，則是人工合成蛋白的可行性。在1953年時(shí)，美國(guó)生化學(xué)家文森特·迪維尼奧（Vincent du Vigneaud）成功合成了催產(chǎn)素，一種多肽類激素，人類其實(shí)已經(jīng)初步掌握了氨基酸生產(chǎn)多肽的方法。多肽和蛋白質(zhì)都是由氨基酸構(gòu)成的，多肽比大多數(shù)蛋白質(zhì)要小上不少。那么，更進(jìn)一步，對(duì)當(dāng)時(shí)的科學(xué)家而言，去合成一種蛋白質(zhì)，也并非無(wú)跡可尋的天方夜譚。

那么選擇什么蛋白質(zhì)呢？

似乎胰島素是當(dāng)時(shí)唯一的選擇，想合成一個(gè)蛋白質(zhì)，你必須得知道蛋白質(zhì)構(gòu)成的氨基酸序列，才能去逐步合成。而當(dāng)時(shí)人們只知道一種蛋白質(zhì)的氨基酸序列，就是胰島素。再加上胰島素相對(duì)較小，又結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單（牛胰島素只有A和B兩條鏈，一共51個(gè)氨基酸），其實(shí)是合成蛋白質(zhì)的一個(gè)較優(yōu)選擇。

由此，在那個(gè)動(dòng)蕩，激進(jìn)，又艱難的年代里，一群意氣風(fēng)發(fā)的年輕人，要成一個(gè)不可能的任務(wù)。而他們最終居然真的成功了。

苦不苦，想想合成胰島素！

我們上文中說(shuō)，胰島素相對(duì)分子量較小，組成的氨基酸少，結(jié)構(gòu)比較簡(jiǎn)單；是一個(gè)合成蛋白質(zhì)的優(yōu)選。

但那是相對(duì)的！

當(dāng)時(shí)咱們國(guó)家科研物質(zhì)基礎(chǔ)大概什么樣子呢。

這樣說(shuō)吧，蛋白質(zhì)由氨基酸構(gòu)成。氨基酸通過肽鍵相互鏈接，構(gòu)成一個(gè)長(zhǎng)鏈，接著經(jīng)過折疊和修飾，獲得了特定空間結(jié)構(gòu)，才能是一個(gè)有活性的蛋白。

所以合成蛋白質(zhì)，必須要有氨基酸。

這就是做飯的米，蓋樓的磚。

那么當(dāng)時(shí)的中國(guó)氨基酸的生產(chǎn)能力如何？

夸張的說(shuō)，也就能生產(chǎn)味精。（味精就是谷氨酸鈉，一種氨基酸鹽）

科學(xué)地講，合成胰島素需要的17種氨基酸中，我們只能生產(chǎn)純度不高的甘氨酸、精氨酸和谷氨酸這3種，其余14種都需要進(jìn)口。

甚至你連進(jìn)口都沒有地方進(jìn)口，蘇聯(lián)和中國(guó)交惡，西方世界對(duì)中國(guó)進(jìn)行封鎖，只能從香港花費(fèi)高額的外匯來(lái)進(jìn)口氨基酸。

這是不行的。

既然只有自己，那就靠自己了。

于是，為了人工合成胰島素，科學(xué)院建立了一個(gè)工廠——東風(fēng)生化試劑廠。東風(fēng)廠后來(lái)不僅滿足了人工合成胰島素項(xiàng)目的要求，還越來(lái)越大，全盛時(shí)能產(chǎn)出700多種藥劑，60年代時(shí)能為中國(guó)科學(xué)院200萬(wàn)--300萬(wàn)元的利潤(rùn)。

這就是人工合成胰島素項(xiàng)目時(shí)的背景——沒有設(shè)備，沒有藥劑，甚至沒有足夠經(jīng)驗(yàn)。

就像上文引用王志珍老師所講，我們那時(shí)甚至連搖床這種最基礎(chǔ)設(shè)備都沒有，需要依靠科研人員幾個(gè)小時(shí)地來(lái)手搖試劑。

保密與失去

參加過人工合成胰島素項(xiàng)目的龔岳亭院士在形容胰島素時(shí)是這樣說(shuō)的——“麻雀雖小，五臟俱全”。

胰島素雖然只有51個(gè)氨基酸，由2條肽鏈構(gòu)成，不過卻有著特定的三維空間結(jié)構(gòu)，2條肽鏈之間也有二硫鍵相連。

人工合成胰島素，是一個(gè)遠(yuǎn)比我們想象得更加復(fù)雜的工作。不光是一個(gè)個(gè)把氨基酸按順序拼起來(lái)（當(dāng)然，也是其中的重要工作，而且當(dāng)時(shí)很困難），其間還涉及到了二硫鍵的構(gòu)成和蛋白質(zhì)一級(jí)結(jié)構(gòu)與高級(jí)結(jié)構(gòu)之間的關(guān)系。

最終我們想獲得一個(gè)有活性的，和體內(nèi)一模一樣的胰島素，那就得保證胰島素不光是兩個(gè)肽鏈，還得讓他們相連，甚至還得讓他們最終有特定的空間結(jié)構(gòu)。

那么我們可以在體外構(gòu)建二硫鍵嗎？蛋白質(zhì)的氨基酸順序可以決定其特定的空間結(jié)構(gòu)嗎？

這其實(shí)是兩件非常了不起的工作。

鄒承魯院士和團(tuán)隊(duì)成員（杜雨蒼、張友尚、許根俊、魯子賢等）在胰島素所需肽鏈合成成功之前，就在天然胰島素上解決了這兩個(gè)問題。

他們成功將胰島素拆成了穩(wěn)定的A鏈和B鏈，隨后又成功將拆分出的A鏈和B鏈拼成了有活性的胰島素（能恢復(fù)到原活性的5%-10%）。

不過出于保密需要，這一發(fā)現(xiàn)并沒有公開。

直到一年后，兩個(gè)加拿大科學(xué)家“率先”在nature雜志上發(fā)表了這一結(jié)果。雖然他們重組的胰島素只能恢復(fù)到原活性的1%-2%。

之后鄒承魯院士團(tuán)隊(duì)又召回了正在農(nóng)村下放勞動(dòng)的張友尚院士，進(jìn)行分離純化工作，試圖獲得純度更高的重組胰島素。在1959年底，他們得到了純度和性質(zhì)都和天然胰島素相近的重合成胰島素。

鄒承魯院士和團(tuán)隊(duì)的工作，表明了“天然胰島素結(jié)構(gòu)是A、B多肽鏈所能形成的所有異構(gòu)體屮最穩(wěn)定的”。這意味著，之后人工合成的胰島素A、B多肽鏈在重組反應(yīng)后，也會(huì)形成有活性的胰島素蛋白的特定結(jié)構(gòu)。

這其實(shí)已經(jīng)逐漸指明了一個(gè)問題——“蛋白質(zhì)的氨基酸序列，可以部分決定其的復(fù)雜高級(jí)結(jié)構(gòu)”。

還是出于保密需求，鄒承魯團(tuán)隊(duì)并沒有及時(shí)發(fā)表這一結(jié)果。直到了1961年5月，美國(guó)化學(xué)家安芬森芬森（C.B. Anfinsen）發(fā)表了一個(gè)相似的結(jié)果：

安芬森把另一個(gè)單鏈蛋白質(zhì)（核糖核酸酶）的二硫鍵，叫蛋白質(zhì)失去高級(jí)結(jié)構(gòu)，而它重新連接后，發(fā)現(xiàn)其又恢復(fù)了活性。安芬森得出猜想推論：“蛋白質(zhì)的一級(jí)結(jié)構(gòu)可以決定高級(jí)結(jié)構(gòu)。”

由此安芬森獲得了1972年的諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)。

人多力量亂

其實(shí)我們要是真的了解了人工合成牛胰島素的這一段歷史，就會(huì)得出一個(gè)有趣的結(jié)論——即便是生命科學(xué)，可能也不是都可以“大力出奇跡”的。

在科學(xué)研究中，瘋狂地堆疊勞動(dòng)力，可能會(huì)適得其反。

人多，則力量亂。

就在人工合成胰島素工作有條不紊地推進(jìn)時(shí)，1959年，出現(xiàn)了反右傾，鼓干勁運(yùn)動(dòng)。

人工合成胰島素研究，也將會(huì)迎來(lái)一個(gè)神奇的“大兵團(tuán)作戰(zhàn)時(shí)代”。

在剔除掉原先科研人員的同時(shí)，大量的新生力量被加入了人工合成胰島素項(xiàng)目。北京大學(xué)出動(dòng)了共約300人的隊(duì)伍加入人工合成胰島素項(xiàng)目，其中不少都只是高年級(jí)學(xué)生。中國(guó)科學(xué)院生化所則不斷增加人員支援工作，先后加到了80余人（巔峰時(shí)甚至有300多人）。復(fù)旦大學(xué)也組織了 120名師生，“邊干邊學(xué)”，馬不停蹄進(jìn)行人工合成胰島素的研究。

那整個(gè)過程，就追求一個(gè)“快”字。

一個(gè)人要干三天的內(nèi)容，換成三十個(gè)人，豈不十分之一天就干完了？

全過程，各個(gè)高校和院所，是只管出成果，不管成果對(duì)不對(duì)。就是，只要更快速度地合成更長(zhǎng)的肽鏈就行了，至于肽鏈?zhǔn)遣皇窍胍模蔷筒挥霉芰恕?/p>

那這個(gè)過程快不快呢？那是真快！

北京大學(xué)那邊兩個(gè)星期就完成了 4、7、5、5四個(gè)肽段的合成，最后只花了兩個(gè)多月就完成了A鏈的合成，生化所也毫不遜色，在北京大學(xué)宣布合成出A鏈前后，也宣布合成出了B鏈。

就在十幾天之后，復(fù)旦大學(xué)宣布：“他們首次得到了具有生物活性的人工胰島素！”

但是拋去了快，問題就來(lái)了。

合成的全過程都只管快，沒有去鑒定每一次拿到的產(chǎn)物是什么，最后沒有人知道那些所謂的A鏈，B鏈和人工胰島素到底是什么。

反正不是胰島素——這些成果都沒有表現(xiàn)出胰島素的活性。那些宣布有活性的，都是實(shí)驗(yàn)不規(guī)范造成的烏龍。

一年之后，這些“大兵團(tuán)運(yùn)動(dòng)”逐漸偃旗息鼓。

在花掉了上百萬(wàn)經(jīng)費(fèi)和幾百名學(xué)生的熱情之后，研究才再一次重回正軌。

5年后的1965年9月17日清晨，科學(xué)家們拿到了全合成牛胰島素的結(jié)晶，結(jié)晶的樣子和天然牛胰島素結(jié)晶一模一樣。

經(jīng)測(cè)試，其具有胰島素的生化性質(zhì)。

由此，這一朵經(jīng)歷了艱難困苦的花朵，才算結(jié)出了這顆紅艷艷的果實(shí)。

人工合成胰島素到底為什么沒有拿到諾貝爾獎(jiǎng)？

回答我們的問題：人工合成胰島素到底為什么沒有拿到諾貝爾獎(jiǎng)？

先辟一個(gè)經(jīng)典的謠言：評(píng)選諾獎(jiǎng)時(shí)我們上報(bào)了一個(gè)團(tuán)隊(duì)，人太多才沒有評(píng)上諾獎(jiǎng)。其實(shí)我們根據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)看，事情并非如此，其實(shí)最后只推薦了對(duì)項(xiàng)目影響貢獻(xiàn)最大的鈕經(jīng)義院士一個(gè)人參選。

那人工合成胰島素到底為什么沒有拿到諾貝爾獎(jiǎng)？

這個(gè)事情其實(shí)很難有一個(gè)確切的結(jié)論，原因肯定是多樣的，復(fù)雜的，充滿了時(shí)代性的。我想，這里以下幾個(gè)因素或許都有影響：

1.人工合成胰島素是一個(gè)了不起的工作，但是其后續(xù)影響和應(yīng)用價(jià)值有限。這一過程的成本較高，后續(xù)并沒有得到大規(guī)模的應(yīng)用。

2.評(píng)獎(jiǎng)時(shí)間距離成果發(fā)布較為久遠(yuǎn)，申報(bào)時(shí)已經(jīng)是70年代末，過了新聞性比較強(qiáng)的時(shí)期，而結(jié)合1中講述的后續(xù)影響和應(yīng)用價(jià)值有限，進(jìn)一步限制了得獎(jiǎng)的可能。

3.難以評(píng)價(jià)的主觀意識(shí)，不好認(rèn)定當(dāng)時(shí)諾獎(jiǎng)委員會(huì)對(duì)中國(guó)人和社會(huì)主義中國(guó)有無(wú)偏見和歧視。這部分不好討論，我沒有找到太多的例證。

但是得到諾獎(jiǎng)與否，都不能否認(rèn)這份工作的偉大和艱辛。

回首一下全過程，人工合成胰島素的成果真的來(lái)之不易。我們真的是從一窮二白起家，沒有設(shè)備，沒有藥劑，沒有經(jīng)驗(yàn)，而那一代科學(xué)家甚至就是從這些一無(wú)所有中，創(chuàng)造出了這樣一個(gè)舉世矚目的奇跡。

化不可能為可能，方是奇跡。

其實(shí)我們?nèi)绻橐幌庐?dāng)時(shí)參與項(xiàng)目的科學(xué)家名單，會(huì)發(fā)現(xiàn)其中不少都成了后來(lái)各個(gè)領(lǐng)域中泰山北斗級(jí)別的老前輩，他們都帶出了一批又一批學(xué)生，一批又一批的科研人。

這大概就是中國(guó)科研精神的傳承的吧。

有時(shí)我想，這種傳承其實(shí)比我想象的影響還要大。就像王志珍老師，她講述的故事，她傳達(dá)的精神，也將通過節(jié)目傳給更多的青年人。

當(dāng)前沿科學(xué)成果與“青年話題”相勾連，在兩代科學(xué)人的碰撞中，正因有了科學(xué)榜樣的引領(lǐng)，他們用腳踏實(shí)地、科研信仰匯聚的科學(xué)人生、為青年搭建通往科學(xué)世界的精神橋梁，以堅(jiān)定，以鼓舞，以熱愛開啟探索大門，讓榜樣的力量得以傳承，讓科研精神生生不息。

參考文獻(xiàn)：

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【3】鄒承魯.對(duì)人工合成結(jié)晶牛胰島素的回憶[J].生命科學(xué),2015,27(06):777-779.

【4】龔岳亭.關(guān)于人工合成結(jié)晶牛胰島素研究的回憶[J].生命科學(xué),2015,27(06):780-785.DOI:10.13376/j.cbls/20150106.

【5】陳遠(yuǎn)聰.籌建東風(fēng)生化試劑廠的回顧[J].生命科學(xué),2015,27(06):793-795.DOI:10.13376/j.cbls/2015110.

本文受科普中國(guó)·星空計(jì)劃項(xiàng)目扶持

出品：中國(guó)科協(xié)科普部

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