生命的藍(lán)圖：基因？不只是基因！

2023年度“科普中國(guó)青年之星創(chuàng)作大賽”獲獎(jiǎng)作品

作者：尹濤,鄭李垚

基因、遺傳、DNA……不知道從什么時(shí)候起，這些本來(lái)是遺傳學(xué)、生命科學(xué)領(lǐng)域?qū)I(yè)術(shù)語(yǔ)的詞語(yǔ)，頻繁出現(xiàn)在人們的日常對(duì)話中。

可是，你知道DNA和基因之間究竟是什么關(guān)系嗎？當(dāng)我們提到遺傳時(shí)，我們談?wù)摰木烤故鞘裁矗窟@可是你我每時(shí)每刻、一舉一動(dòng)背后的底層邏輯。如果沒(méi)有精妙的遺傳機(jī)制，生命絕對(duì)不可能演化成今天這個(gè)樣子。

從藍(lán)圖到“只是藍(lán)圖”

--從DNA到基因--

1953年，詹姆斯·沃森和弗朗西斯·克里克在《自然》期刊發(fā)表文章，提出了DNA的雙螺旋結(jié)構(gòu)模型，這是人類認(rèn)識(shí)遺傳機(jī)制的重要里程碑。當(dāng)然，其中還有羅莎琳德·富蘭克林和莫里斯·威爾金斯的貢獻(xiàn)，他們的早期研究為這個(gè)精妙的答案提供了關(guān)鍵數(shù)據(jù)。

為了幫助大眾迅速、直觀地理解DNA的結(jié)構(gòu)，科學(xué)家借用許多日常生活中的物品來(lái)描述它。比如，DNA分子被形容成一架“繩梯”，上面的每個(gè)“梯級(jí)”代表一對(duì)按照特定規(guī)則配對(duì)的堿基。這個(gè)絕妙的比喻在信息簡(jiǎn)化過(guò)程中有所疏漏，造成了信息的缺失。比起繩梯，DNA分子其實(shí)更像是一條拉鏈，配對(duì)的堿基恰似互相咬合的拉鏈扣；對(duì)了，這條拉鏈還得被人從兩頭拿著扭轉(zhuǎn)幾次，才能更貼切地模擬DNA分子的螺旋狀結(jié)構(gòu)。

那么，什么是基因？

基因是遺傳的基本單位，通常來(lái)說(shuō)就是編碼一個(gè)或多個(gè)特定蛋白質(zhì)的核苷酸序列。（這里做了信息簡(jiǎn)化，不夠嚴(yán)謹(jǐn)，請(qǐng)注意。）至于核苷酸，指的是DNA或RNA分子的基本組成單位，在DNA分子中是脫氧核糖核苷酸，在RNA分子中是核糖核苷酸。多個(gè)核苷酸聚合成核酸，“核酸”這個(gè)詞是不是有點(diǎn)兒耳熟？沒(méi)錯(cuò)，過(guò)去幾年我們經(jīng)常掛在嘴邊的“做核酸”，就是指檢測(cè)病毒的DNA或RNA分子的核苷酸序列，簡(jiǎn)稱核酸檢測(cè)。

--基因組：遠(yuǎn)不止是基因--

在人們的普遍認(rèn)知中，由DNA組成的基因繪制了生命的“藍(lán)圖”；基因?qū)?yīng)的DNA序列就是一套神秘的“遺傳密碼”，生命的全部奧秘都藏在其中。

要把這件事說(shuō)清楚，我們還需要簡(jiǎn)單了解染色體和基因組。染色體是遺傳物質(zhì)的重要載體，可以看成由DNA和蛋白質(zhì)結(jié)合而成的“小包裹”。1956年，在瑞典隆德大學(xué)遺傳學(xué)研究所工作的美籍華裔遺傳學(xué)家蔣有興發(fā)表論文，稱人的體細(xì)胞中有46條染色體。（在此之前，美國(guó)醫(yī)生、細(xì)胞遺傳學(xué)家西奧菲勒斯·佩因特得出的結(jié)論是48條。）這是人類細(xì)胞遺傳學(xué)的開端。

一個(gè)人的正常細(xì)胞中有23對(duì)染色體，而基因就是染色體上的一個(gè)個(gè)片段，相互之間距離或近或遠(yuǎn)，星羅棋布。每個(gè)基因都由一段或長(zhǎng)或短的DNA序列組成。你很可能知道，DNA的“密碼本”上只有四個(gè)字母，可以用ATGC表示（算上它的“近親”、“搭檔”RNA，也不過(guò)區(qū)區(qū)五個(gè)字母，只需要在RNA分子中把T換成U就行了），對(duì)應(yīng)DNA分子結(jié)構(gòu)中的四種堿基。而且這些字母的配對(duì)方式非常專一，在絕大部分情況下， A只認(rèn)T（U），C只會(huì)和G配對(duì)。

聽(tīng)起來(lái)簡(jiǎn)單到令人難以置信，對(duì)嗎？如果再考慮到這樣一個(gè)事實(shí)，你一定會(huì)更加震驚：這基本上是所有生命體共用的遺傳密碼！

如此復(fù)雜又豐富多樣的生命，真的由這么簡(jiǎn)單的機(jī)制決定嗎？

不如讓我們從頭梳理一下：DNA組成基因，對(duì)吧；那么，是不是所有的DNA都會(huì)組成基因？

當(dāng)然不是。

原來(lái)如此！

那么，我們需要回答兩個(gè)問(wèn)題：一是不同物種的基因數(shù)量差異有多大；二是組成基因的DNA占比有多少。

這里我們要先提到基因組這個(gè)概念，基因組包括某個(gè)物種的個(gè)體發(fā)育需要具備的所有遺傳信息，就人類而言可以簡(jiǎn)單認(rèn)為是所有染色體上DNA序列承載的信息（此處同樣有簡(jiǎn)化）。請(qǐng)注意，基因組的范疇要比基因大，事實(shí)上大得多。

人類只有約2萬(wàn)個(gè)基因。2001年，長(zhǎng)達(dá)30億個(gè)堿基對(duì)的人類基因組草圖發(fā)布時(shí)，人們大跌眼鏡，因?yàn)?萬(wàn)這個(gè)數(shù)字和科學(xué)家預(yù)測(cè)的約10萬(wàn)個(gè)基因相去甚遠(yuǎn)。換句話說(shuō)，人類的基因數(shù)量和實(shí)驗(yàn)室常用的小白鼠差不多，甚至沒(méi)比蠕蟲多出太多。

至于組成基因的DNA比例，僅為人類全部DNA序列的2％！也就是說(shuō)，人類基因組中有98%的DNA序列并不組成基因。

--舉足輕重的“無(wú)用DNA”--

事實(shí)上，“無(wú)用DNA”具有復(fù)雜且重要的功能，并不難理解。試想，人類所具備的能力遠(yuǎn)超小白鼠，是比蠕蟲復(fù)雜得多的生物，但這三個(gè)物種的基因數(shù)量差別不大；而且人類的基因中有相當(dāng)一部分可以在其他生物的基因組中找到類似功能的“遠(yuǎn)親”，那么占人類基因組容量98%的“無(wú)用DNA”舉足輕重，應(yīng)該說(shuō)得通吧？

圖源：妮莎·凱里《隱形的遺傳密碼》，中信出版集團(tuán)2023年4月版

不過(guò)，這只是我們作為“事后諸葛亮”的后見(jiàn)之明。發(fā)現(xiàn)這些基因組“暗物質(zhì)”的科學(xué)家當(dāng)時(shí)應(yīng)該很失望，因?yàn)樗麄兘o這些基因以外的DNA取名“Junk DNA”，翻譯出來(lái)就是“垃圾DNA”或“無(wú)用DNA”，失望和困惑之情由此可見(jiàn)一斑。當(dāng)時(shí)人們覺(jué)得，寶貴的基因就好像生活在垃圾堆里，剩下的DNA序列似乎只是基因組的“廢話”，是用堿基對(duì)寫成的“亂碼”，沒(méi)有什么實(shí)際功能。

“無(wú)用DNA”在很長(zhǎng)時(shí)間里一直被遺忘在遺傳學(xué)研究的角落，無(wú)人問(wèn)津，直到有一些反常的遺傳病例提醒科學(xué)家重新認(rèn)識(shí)它們。比如，有一種俗稱“小飛俠病”（面肩肱型肌營(yíng)養(yǎng)不良，英文縮寫是“FSHD”）的顯性遺傳病，科學(xué)家一直找不到對(duì)應(yīng)的致病基因。這種疾病在西方人群中并不少見(jiàn)，發(fā)病率約為1/20 000，讓人無(wú)法正常微笑，而且會(huì)使患者的肩胛骨等部位變形，看上去就像兩只小翅膀。顯性遺傳病的特點(diǎn)是患者的父母中至少有一方一定患病，從某種程度上講應(yīng)該較為容易找到致病基因。科學(xué)家的確在患者的4號(hào)染色體上發(fā)現(xiàn)了一段超長(zhǎng)的重復(fù)序列，可奇怪的是，這里并不是基因的安身之所。你一定猜到了，這里正是被視同垃圾的“無(wú)用DNA”序列。進(jìn)一步研究顯示，至關(guān)重要的是一段“無(wú)用DNA”序列的重復(fù)次數(shù)。

我們不再展開去探討復(fù)雜的研究細(xì)節(jié)。盡管早在1885年，法國(guó)神經(jīng)病學(xué)家就對(duì)FSHD患者的臨床癥狀進(jìn)行了描述，而且迅猛發(fā)展的遺傳學(xué)和細(xì)胞水平研究技術(shù)已經(jīng)讓我們對(duì)這種疾病的認(rèn)識(shí)有了長(zhǎng)足的進(jìn)步，但2010年《科學(xué)》期刊上發(fā)表的一項(xiàng)研究指出，這種疾病潛在的遺傳機(jī)制依然難以捉摸。基因的確是一份藍(lán)圖，但它也只是一份藍(lán)圖而已。

藍(lán)圖落地，基因表達(dá)

我們的生命從一個(gè)細(xì)胞（受精卵）開始。不考慮特殊情況的話，身體的每個(gè)細(xì)胞中都有一份同樣的DNA序列，盡管如此，具體到每個(gè)細(xì)胞也只有一部分基因發(fā)揮作用。這不難理解，在你的腦細(xì)胞和肌肉細(xì)胞中，發(fā)揮作用的基因肯定不太一樣。基因中的DNA序列所記錄的遺傳密碼，會(huì)由被稱為RNA的信使分子傳遞和翻譯，變成具有不同氨基酸序列的蛋白質(zhì)，才能發(fā)揮作用，這個(gè)過(guò)程叫作基因表達(dá)。要是無(wú)法表達(dá)，就算擁有再精妙的遺傳密碼也是無(wú)用。

科學(xué)家花了幾十年時(shí)間才意識(shí)到，那些曾被視同垃圾的“無(wú)用DNA”，其實(shí)在基因表達(dá)過(guò)程中起著超乎想象的重要作用。有些“無(wú)用DNA”片段是基因的開關(guān)，能決定這個(gè)基因是否發(fā)揮作用；還有些“無(wú)用DNA”片段起著修飾作用，由某項(xiàng)功能或某個(gè)特征相關(guān)基因?qū)懗傻摹罢Z(yǔ)句”，到底能表達(dá)出百分之多少的原意，得聽(tīng)它們的。

當(dāng)身體的每個(gè)細(xì)胞讀取DNA序列中儲(chǔ)存的遺傳密碼時(shí)，受限于細(xì)胞所處環(huán)境的不同，“無(wú)用DNA”發(fā)揮的作用不同，基因的表達(dá)受到影響，同一個(gè)劇本就在不同的場(chǎng)景下衍生出了不同的表演。這是一門叫作表觀遺傳學(xué)的新科學(xué)的研究范疇。

--從端粒到泛基因組--

如果我們問(wèn)一個(gè)人的成功是先天因素還是后天因素決定的，不同的人會(huì)給出不同答案，不過(guò)應(yīng)該會(huì)有相當(dāng)一部分人贊同“先天+后天”這個(gè)答案。對(duì)我們的每個(gè)細(xì)胞來(lái)說(shuō)，情況也差不多是這樣。你可能聽(tīng)說(shuō)過(guò)“端粒”這個(gè)詞，它是一種“無(wú)用DNA”。把每條染色體看成一條鞋帶的話，端粒就像是鞋帶末端的金屬片堵頭，會(huì)隨著使用年限變長(zhǎng)而磨損。一旦金屬片磨壞，鞋帶就會(huì)散開，很難穿進(jìn)孔里了；而端粒的磨損就意味著生命體走向衰弱。那么，端粒的健康與什么因素有關(guān)？答案是先天遺傳與后天生活方式的相互作用。每個(gè)人的基因會(huì)影響出生時(shí)端粒的長(zhǎng)度，以及它的磨損速率；你吃什么食物，每天睡眠如何，運(yùn)動(dòng)量怎么樣，心情好不好，有沒(méi)有和周圍的人保持穩(wěn)定的情感連接……你和外界的任何互動(dòng)都會(huì)對(duì)端粒產(chǎn)生或大或小的影響。

2009年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)得主伊麗莎白·布萊克本與加州大學(xué)舊金山分校衰老、代謝與情緒中心主任艾麗莎·伊帕爾在合作的《端?！芬粫袑懙溃骸盎蜇?fù)責(zé)上膛，環(huán)境扣動(dòng)扳機(jī)?！边@也是一個(gè)貼切的比喻，尤其是當(dāng)涉及健康與疾病時(shí)。

2023年5月，第一張人類“泛基因組”草圖在《自然》期刊發(fā)布。首個(gè)人類基因組圖譜發(fā)布20年之后，泛基因組將不同地域、不同種族帶來(lái)的遺傳多樣性都納入其中。我們有理由相信，表觀遺傳學(xué)對(duì)此做出了相當(dāng)?shù)呢暙I(xiàn)。

下一次看見(jiàn)一個(gè)嬰兒在成長(zhǎng)的不同階段奇跡般地發(fā)展出特有的技能，能認(rèn)人、跌跌撞撞地學(xué)會(huì)走路、咿咿呀呀地學(xué)說(shuō)話，可別再只顧著感嘆生命竟然有其內(nèi)置程序了。畢竟，對(duì)于同樣一種技能，不同嬰兒的發(fā)育時(shí)間或早或晚；他們正在一步一步發(fā)展出自己的獨(dú)特個(gè)性，每個(gè)孩子都會(huì)是獨(dú)一無(wú)二的。當(dāng)我們談?wù)撋乃{(lán)圖時(shí)，請(qǐng)多想一想，不只是遺傳因素，你的生活方式、你所處的環(huán)境及與周圍人的互動(dòng)也至關(guān)重要，決定著這張藍(lán)圖能創(chuàng)造出怎樣的作品。

參考文獻(xiàn)：

1. 妮莎·凱里:《隱形的遺傳密碼》, 祝錦杰譯, 中信出版集團(tuán)，2023.

2. Cobb M, Comfort N. What Rosalind Franklin truly contributed to the discovery of DNA's structure. Nature. 2023 Apr;616(7958):657-660. doi: 10.1038/d41586-023-01313-5.

3. Lemmers RJ, van der Vliet PJ, Klooster R, et al. A unifying genetic model for facioscapulohumeral muscular dystrophy. Science. 2010, 329(5999):1650-1653.

4. 張成, 李歡.面-肩-肱型肌營(yíng)養(yǎng)不良癥研究進(jìn)展史[J]. 中國(guó)現(xiàn)代神經(jīng)疾病雜志, 2019 19(5):13.

5. 伊麗莎白·布萊克本, 艾麗莎·伊帕爾:《端?！? 傅賀譯, 湖南科學(xué)技術(shù)出版社, 2021.

6. Liao WW, Asri M, Ebler J, et al. A draft human pangenome reference. Nature. 2023, May;617(7960):312-324. doi: 10.1038/s41586-023-05896-x. Epub 2023 May 10.