世界上第一種抗生素——青霉素

1928年9月，時任英國圣瑪麗醫(yī)學(xué)院的細(xì)菌學(xué)教授弗萊明（Alexander Fleming）度假結(jié)束回到實驗室，整理培養(yǎng)皿時，他觀察到某個敞口被真菌污染的培養(yǎng)皿中出現(xiàn)了神奇的現(xiàn)象：大部分細(xì)菌都能正常生成，唯獨某個真菌部落附近沒有細(xì)菌生長，似乎真菌分泌了某種物質(zhì)殺死并抑制了原本的細(xì)菌生長。隨后，弗萊明將這種真菌進(jìn)行培養(yǎng)后發(fā)現(xiàn)其分泌物確實能夠殺死特定的細(xì)菌，因此他根據(jù)真菌部落的名稱“Penicillium”將其命名為青霉素（英語：Penicillin，音譯盤尼西林）。

青霉素（英語：Penicillin，音譯盤尼西林）是指分子中含有青霉烷、能破壞細(xì)菌的細(xì)胞壁并在細(xì)菌細(xì)胞的繁殖期起殺菌作用的一類抗生素，是由青霉菌中提煉出的抗生素。

青霉素屬于β-內(nèi)酰胺類抗生素（β－lactams），β－內(nèi)酰胺類抗生素包括青霉素、頭孢菌素、碳青霉烯類、單環(huán)類、頭霉素類等。青霉素是很常用的抗菌藥品。

青霉素分子式: C16H18N2O4S

其實，弗萊明并不是第一個發(fā)現(xiàn)霉菌有抗菌作用的人：1870年，同樣在圣瑪麗醫(yī)院工作的博登·桑德斯已觀察到在被霉菌污染的培養(yǎng)液中細(xì)菌無法生長。受博登·桑德斯的啟發(fā)，英國外科醫(yī)生、外科防腐技術(shù)的發(fā)明者李斯特對此做了進(jìn)一步研究，發(fā)現(xiàn)被青霉污染的尿液會抑制細(xì)菌的生長。1875年，英國著名物理家丁鐸爾向倫敦王家學(xué)會報告說，青霉會殺死細(xì)菌。

1877年，法國著名微生物家巴斯德及其同事發(fā)現(xiàn)霉菌會抑制尿液中的炭疽桿菌的生長。

1897年，23歲的法國醫(yī)學(xué)生恩斯特·杜徹斯尼完成其博士論文，報告說青霉能完全清除培養(yǎng)基中的大腸桿菌，并證明青霉能防止被注射了傷寒桿菌的動物得傷寒。但是這項研究被忽視了。1920年，比利時人安德烈·格拉提亞和莎拉·達(dá)斯在法國巴斯德研究所工作時發(fā)表論文報告說感染了青霉的葡萄球菌培養(yǎng)基中，葡萄球菌的生長被抑制了。這篇論文也未引起注意。

青霉菌

1929年6月弗萊明在《英國實驗病理學(xué)期刊》上發(fā)表了此發(fā)現(xiàn)，并簡略談及了青霉素的潛在治療效果。在這個階段，青霉素的真正價值并未真正顯現(xiàn)。弗萊明對于青霉素究竟是何物其實并不是很清楚，甚至一度認(rèn)為這是一種酶。除了弗萊明欠缺化學(xué)知識外，更重要的原因是青霉素的產(chǎn)量太低，他無法提取高純度的青霉素進(jìn)行鑒定；此外，青霉素提純過程中不穩(wěn)定易失活的難題他們也始終無法克服。鑒于此，雖然弗萊明團(tuán)隊在1929年發(fā)表了青霉素體外抗菌實驗數(shù)據(jù)，但彼時并未引起學(xué)術(shù)界和工業(yè)界的關(guān)注。

從左至右：弗萊明、E. Chain和H. Florey

終于在1940年事情出現(xiàn)了轉(zhuǎn)機(jī)，牛津大學(xué)E. Chain、H. Florey和N. Heatley所領(lǐng)導(dǎo)的團(tuán)隊通過改變青霉菌培養(yǎng)條件，同時對青霉素提取工藝進(jìn)行優(yōu)化創(chuàng)新解決了其穩(wěn)定性問題，最終成功獲得青霉素純品。隨后，他們還將提純的青霉素用于動物實驗并得到了理想的結(jié)果。自1928年弗萊明發(fā)現(xiàn)青霉素以來，他的成果一直無人問津，直到牛津大學(xué)的科研團(tuán)隊攻克提取難題后，青霉素才得以大放異彩并在第二次世界大戰(zhàn)中拯救了無數(shù)生命。正因如此，弗萊明和E. Chain以及H. Florey被授予1945年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎。

1944年8月14日Life雜志上刊登的青霉素生產(chǎn)的廣告

早期青霉素的合成和大規(guī)模生產(chǎn)是極其困難的，后來雖然在多個實驗室共同研發(fā)以及政府和藥企的配合努力下實現(xiàn)了其商品化，但生產(chǎn)方法卻依賴青霉菌或者改良的青霉菌而非化學(xué)合成，這與青霉素的結(jié)構(gòu)不甚明確有很大關(guān)系。1942年，英國生物化學(xué)家E. Abraham和E. Chain認(rèn)真分析青霉素降解的片段后大膽提出設(shè)想：青霉素分子存在著一個由三個碳原子和一個氮原子組成的四元β-內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)以及另一個含有硫原子的五元雜環(huán)與它稠合。然而，這個結(jié)構(gòu)提出后卻出現(xiàn)很大爭議，因為人們普遍傾向于這種四元β-內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)不能穩(wěn)定存在。那時針對青霉素的結(jié)構(gòu)，英國著名化學(xué)家R. Robinson等人則堅持認(rèn)為分子中存在噁唑酮結(jié)構(gòu)，因此圍繞兩種結(jié)構(gòu)的爭論持續(xù)了很長時間。

根據(jù)降解產(chǎn)物推測的青霉素結(jié)構(gòu)

直到1945年，英國傳奇科學(xué)巨匠霍奇金（Dorothy Hodgkin）通過X-射線衍射技術(shù)成功解析出了青霉素的化學(xué)結(jié)構(gòu)，并證實分子中確實存在四元β-內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)。隨后，美國和英國醫(yī)學(xué)研究委員會聯(lián)合在《Science》期刊發(fā)文，報道了多部門合作下完成的青霉素化學(xué)分析，論文表明青霉素存在多種類型，但全部都含有相同的β-內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)。

常見的青霉素類型

青霉素在二戰(zhàn)期間拯救了無數(shù)生命，因此它的需求量激增，盡管通過改變生產(chǎn)工藝藥企能夠獲得相當(dāng)可觀的青霉素產(chǎn)量，但化學(xué)合成青霉素一直是橫亙在化學(xué)家面前的巨大挑戰(zhàn)，即使青霉素的結(jié)構(gòu)早在1945年就通過X-射線晶體衍射得到確證，但其首次不對稱全合成直到12年后才由MIT(美國麻省理工學(xué)院)的John C. Sheehan等人實現(xiàn)。

青霉素是人類發(fā)現(xiàn)的首個真正意義上的抗生素，也是抗生素發(fā)展歷史上的重要里程碑；它引發(fā)了醫(yī)學(xué)界尋找抗生素藥物的高潮，也成功開啟了抗生素的黃金時代。后來包括鏈霉素、頭孢菌素、四環(huán)素等在內(nèi)的多種抗生素相繼被發(fā)現(xiàn)，它們在治療細(xì)菌性感染疾病中發(fā)揮了重要作用。然而，近年來抗生素的濫用問題卻引人擔(dān)憂：許多廣譜抗生素在殺滅病菌的同時也可能將正常菌群殺滅進(jìn)而引起菌群失調(diào)等危害；其次，細(xì)菌耐藥性和“超級細(xì)菌”的出現(xiàn)也是擺在人們面前十分嚴(yán)峻的問題。因此，如何開發(fā)新的抗生素藥物并且合理選擇和使用它們將是未來擺在所有人面前的新挑戰(zhàn)。

參考資料：

https://baike.baidu.com/item/青霉素

https://baike.baidu.com/item/抗生素

http://www.a-hospital.com/w/青霉素

《青霉素的發(fā)現(xiàn)與發(fā)展》

《青霉素的故事》

《又便宜又好用的青霉素，為什么從醫(yī)院銷聲匿跡了》

《人類最早發(fā)現(xiàn)的抗生素——青霉素（Penicillin）》

《科學(xué)史上的今天，青霉素竟然是這樣發(fā)現(xiàn)的》

《科學(xué)史上著名公案——青霉素的發(fā)現(xiàn)》

《默沙東診療手冊-青霉素類》

《深入解析青霉素如何挽救成百上千萬人的生命？》

《我國青霉素是怎樣誕生的？》

《曾挽救無數(shù)人的大功臣——青霉素，為什么越來越“稀罕”？真的英雄無用“藥”之地了嗎？》

《青霉素的誕生：演繹了四名科學(xué)家之間的愛恨情仇》

《青霉素的發(fā)現(xiàn)者-——弗萊明，為什么青霉素是“超級神藥”？》

《青霉素史：從古代偏方到現(xiàn)代神藥，青霉素都經(jīng)歷了些什么？》

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