你對老年癡呆癥了解多少？它與教育水平、睡眠，甚至體重密切相關(guān)

導(dǎo)讀：

我國是一個人口大國，隨著人口老齡化，神經(jīng)衰退性疾病的人數(shù)也在迅速增加。據(jù)統(tǒng)計，我國老年癡呆癥患者超過1500萬人。

本期我們有幸與郁金泰教授一起來聊老年癡呆癥現(xiàn)有的認(rèn)知和未來的希望。郁教授是復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科主任醫(yī)師、教授，復(fù)旦大學(xué)神經(jīng)病學(xué)研究所常務(wù)副所長，對老年癡呆癥有很深入的研究。

郁教授介紹到，老年癡呆癥與血管風(fēng)險因素、情感、教育水平、社交活動密切相關(guān)?！敖?jīng)常鍛煉身體、保持腦部活躍、確保良好的睡眠，對預(yù)防阿爾茲海默病至關(guān)重要”。

01 什么是神經(jīng)衰退性疾病？

問：常見的神經(jīng)衰退性疾病有哪些？

郁金泰：神經(jīng)衰退性疾病，又被稱為神經(jīng)退行性疾病或神經(jīng)變性疾病，是與年齡增長密切相關(guān)的神經(jīng)系統(tǒng)疾病。其中，最常見的是阿爾茲海默病，除了阿爾茲海默病之外，還有帕金森病，它是第二常見的神經(jīng)退行性疾病。

總體來說，我們把神經(jīng)衰退性疾病分為兩大類：一類是與認(rèn)知障礙相關(guān)，另一類與運動障礙相關(guān)，包括帕金森病、多系統(tǒng)萎縮等，這些疾病統(tǒng)稱為神經(jīng)退行性疾病。

問：和身體其他疾病相比，這類疾病有哪些特點？

郁金泰：神經(jīng)退行性疾病的一個顯著特點是與年齡密切相關(guān)。隨著年齡的增長，這些疾病的發(fā)病率逐漸升高。以阿爾茲海默病為例，60歲以上的人群患病率約為5%，但在70歲以上可能升至近20%，在90歲以上，患病率可能達到30%至40%。

此外，這類神經(jīng)退行性疾病的主要特征是大腦萎縮、神經(jīng)元變性和損傷，從而導(dǎo)致功能的喪失，通常來說是不可逆的，目前我們尚不能完全逆轉(zhuǎn)其發(fā)病和發(fā)展過程，這也是這個領(lǐng)域研究和治療上的重要挑戰(zhàn)之一。

問：在研究和治療上，目前這類疾病的困難和挑戰(zhàn)有哪些？

郁金泰：這些神經(jīng)退行性疾病與年齡相關(guān)，有著起病隱匿、逐漸進展的特性，發(fā)病往往在不知不覺中逐漸加重，這使早期診斷變得非常困難。

另一方面，這些疾病主要會引起大腦的變性和萎縮，神經(jīng)元喪失，因此在臨床癥狀明顯時，大腦的結(jié)構(gòu)已經(jīng)受到嚴(yán)重破壞，比如說萎縮、變性，或者神經(jīng)元丟失。目前還沒有藥物可以有效逆轉(zhuǎn)這些疾病的病理進程，因此早期診斷和更好的預(yù)防策略至關(guān)重要，但這也是巨大的挑戰(zhàn)。

02 老年癡呆的主要有哪些癥狀

問：接下來我們想了解一種典型的神經(jīng)衰退性疾病——老年癡呆癥。您能介紹一下這是一種怎樣的腦疾病嗎？它有哪種典型的特征？

郁金泰：對于阿爾茲海默病，老百姓俗稱老年癡呆，這是一種最為常見的神經(jīng)衰退性疾病，也是導(dǎo)致癡呆的最常見原因。約有三分之二的癡呆病例與aβ蛋白的變性有關(guān)。與其他神經(jīng)退行性疾病一樣，它的特點也是引起疾病，然后逐步進展的過程。隨著年齡的增長，它的發(fā)病率也逐年上升。

在阿爾茲海默病的臨床表現(xiàn)中，最為典型的特征是情景記憶障礙：患者常常會忘記剛剛發(fā)生的事情，但卻能記住早些年的事情。隨著疾病不斷惡化，除了記憶力問題外，還會出現(xiàn)語言障礙、視覺空間障礙和計算障礙等其他認(rèn)知功能的異常。

在疾病的晚期，患者可能還會出現(xiàn)精神問題和行為異常，對其生活質(zhì)量產(chǎn)生嚴(yán)重影響。阿爾茲海默病的另一個主要病理特征是大腦中淀粉樣蛋白的沉積和異常磷酸化所導(dǎo)致的神經(jīng)元纏結(jié)，這構(gòu)成了該疾病的兩大核心病理。

兩大核心病理為阿爾茲海默病的病理診斷提供了“金標(biāo)準(zhǔn)”。目前，針對阿爾茲海默病的生物學(xué)診斷和治療主要集中在研究這兩大核心病理，并展開一系列探索性工作。

問：目前，老年癡呆癥流行趨勢是怎樣的？

郁金泰：事實上，不僅在中國，老年癡呆癥在全球都呈現(xiàn)出每20年翻一番的增長趨勢。

這主要歸因于兩個主要因素：一方面，正如前面提到的，這類疾病與年齡密切相關(guān)，而當(dāng)前社會正在經(jīng)歷老齡化的過程，因此老年癡呆的發(fā)病率逐漸上升。另一方面，更為重要的原因是生活質(zhì)量的提高，人的壽命逐漸延長，這也導(dǎo)致了老年癡呆的發(fā)病風(fēng)險增加。

此外，還有其他危險因素需要考慮，包括心腦血管疾病以及相關(guān)的血管代謝性疾病。這些因素的不斷增加也間接導(dǎo)致了阿爾茲海默病的發(fā)病率逐年上升。

03 導(dǎo)致老年癡呆癥的幾種假說

問：老年癡呆癥是一個非常復(fù)雜的疾病。目前老年癡呆癥的起因有哪些假說？

郁金泰：關(guān)于阿爾茲海默病，其實其發(fā)病機制非常復(fù)雜，目前病因尚未完全明確。當(dāng)然，目前有許多不同的假說，包括淀粉樣蛋白級聯(lián)假說、tau異常磷酸化假說，還有涉及感染、炎癥、以及鈣穩(wěn)態(tài)失調(diào)、膽堿酯酶等假說?？偟膩碚f，當(dāng)前公認(rèn)度最高的是淀粉樣蛋白級聯(lián)假說。

該假說認(rèn)為，腦內(nèi)淀粉樣蛋白，尤其是aβ蛋白異常增多并發(fā)生錯誤的折疊，從而在大腦內(nèi)形成老年斑。這一現(xiàn)象引發(fā)了一系列下游的淀粉樣蛋白級聯(lián)反應(yīng)，導(dǎo)致了tau異常磷酸化問題，進而導(dǎo)致神經(jīng)元的變性、損傷和凋亡，最終，腦部發(fā)生萎縮，達到一定程度時，會影響大腦的各項功能，尤其是記憶功能，從而出現(xiàn)了疾病的臨床癥狀。

問：導(dǎo)致阿爾茨海默病的其他假說還有哪些，您能否介紹下嗎？

郁金泰：最主要的研究假說仍然是淀粉樣蛋白級聯(lián)假說，此外，tau的異常磷酸化假說也變得越來越常見。

特別值得注意的是，淀粉樣蛋白級聯(lián)假說目前在阿爾茲海默癥相關(guān)藥物研發(fā)領(lǐng)域占據(jù)主導(dǎo)地位，許多藥物研究都以此為基礎(chǔ)。

提出這個假說最主要針對有些特殊的家族性阿爾茲海默病，它會出現(xiàn)導(dǎo)致相關(guān)的淀粉樣蛋白產(chǎn)生基因的突變，這種異常導(dǎo)致大腦中淀粉樣蛋白的過多積累，最終在一定年齡后導(dǎo)致阿爾茲海默病發(fā)病。因此，大家目前公認(rèn)的還是淀粉樣蛋白級聯(lián)假說。

04 我們?nèi)绾渭霸缭\斷老年癡呆癥？

問：目前該如何診斷老年癡呆癥？

郁金泰：對于阿爾茲海默病的診斷方法和工具，現(xiàn)在已經(jīng)有了越來越多的選擇。

首先，我們擁有相關(guān)的診斷標(biāo)準(zhǔn)，當(dāng)然這些標(biāo)準(zhǔn)也在不斷演變。過去，阿爾茲海默病通常被看作是一種臨床綜合征。我們通常通過以下步驟來檢查它：首先，判斷患者是否有癡呆癥狀，然后觀察是否符合阿爾茲海默病的典型特征，最后排除其他潛在原因的癡呆。這些步驟可以用于診斷阿爾茲海默病。

然而，這存在一些問題。一方面，我們難以實現(xiàn)早期診斷，因為通常只有在疾病發(fā)展到癡呆階段時才能做出診斷，而此時往往已經(jīng)錯過了最佳的干預(yù)時機。

另一方面，通過臨床診斷的準(zhǔn)確性并不太高。當(dāng)然，阿爾茲海默病的黃金標(biāo)準(zhǔn)是通過尸檢病理學(xué)觀察來判斷是否存在淀粉樣蛋白的沉積和tau蛋白異常磷酸化形成神經(jīng)纖維纏結(jié)，從而進行病理學(xué)診斷。相比之下，臨床診斷的準(zhǔn)確性只有70%到80%。

鑒于上述缺陷和挑戰(zhàn)，阿爾茲海默病的診斷標(biāo)準(zhǔn)正在不斷演進和修訂。這些演進和修訂主要基于與阿爾茲海默病相關(guān)的特定生物標(biāo)志物的研究進展。特別是，我們現(xiàn)在可以通過檢測腦脊液中的淀粉樣蛋白問題和tau異常磷酸化的生物標(biāo)志物來進行診斷。

此外，分子影像學(xué)技術(shù)，如淀粉樣蛋白PET和tau PET，允許我們更精確地檢測腦內(nèi)的淀粉樣蛋白。因此，現(xiàn)在的診斷標(biāo)準(zhǔn)將阿爾茲海默病的定位從以前的臨床綜合癥擴展到了臨床、生物學(xué)的層面。這意味著我們可以考慮一系列臨床表現(xiàn)以及一些生物學(xué)指標(biāo)，以更精準(zhǔn)地進行診斷。

我們可以將阿爾茲海默病的診斷分為臨床前、認(rèn)知功能受損、癡呆這三個不同的階段。

最近，阿爾茲海默病國際大會上發(fā)布了最新版本的診斷標(biāo)準(zhǔn)。這一最新版本將阿爾茲海默病完全定義為一種生物學(xué)個體，只要個體檢測出腦內(nèi)淀粉樣蛋白沉積和tau異常磷酸化的跡象，就被認(rèn)為患有阿爾茲海默病。

05 導(dǎo)致老年癡呆癥的發(fā)病因素有哪些？

問：目前已經(jīng)知道哪些因素與老年癡呆癥密切相關(guān)，基因和環(huán)境的因素對老年癡呆癥的影響分別有多少？

郁金泰：對于阿爾茲海默病，實際上我們將其分為兩大類。一類被稱為家族性阿爾茲海默病，它的發(fā)病率相對較低，大約在1%到5%之間，通常與特定的遺傳基因突變有關(guān)，這些基因攜帶者到達一定年齡后會發(fā)展為該疾?。灰活愂巧l(fā)性阿爾茲海默病，約95%的阿爾茲海默病屬于散發(fā)性病例，其發(fā)病是基因和環(huán)境因素相互作用的結(jié)果。研究顯示，遺傳因素大約占發(fā)病風(fēng)險的40%，而環(huán)境因素可能占60%左右。

問：您能否簡要介紹目前已知與老年癡呆癥密切相關(guān)的環(huán)境因素，例如生活習(xí)慣、飲食習(xí)慣等？

郁金泰：目前比較明確的因素包括生活習(xí)慣，如運動、睡眠、認(rèn)知活動和社交互動等，這些因素對改善認(rèn)知功能和預(yù)防癡呆癥起到非常重要的作用。

此外，血管危險因素也非常關(guān)鍵，包括糖尿病、高血壓、心腦血管疾病，甚至低血壓都可以顯著增加阿爾茲海默病的發(fā)病風(fēng)險。

其他因素包括情感問題，如抑郁癥，它也可以顯著增加老年癡呆癥的風(fēng)險。此外，同型斑胱酸水平和其他代謝指標(biāo)的異常也與疾病風(fēng)險增加有關(guān)。

教育水平也是一個非常重要的因素，研究表明，受教育程度越高，將來患上這種疾病的風(fēng)險越低。

06 老年癡呆癥有藥可醫(yī)嗎？

問：近年來，在老年癡呆癥的研究和藥物開發(fā)方面取得了顯著進展。您能否簡要分析一下過去幾年取得的突破？

郁金泰：最顯著的突破之一涉及基于淀粉樣蛋白級聯(lián)假說的藥物研發(fā)。該假說認(rèn)為淀粉樣蛋白的異常產(chǎn)生和沉積在阿爾茲海默病的發(fā)病機制中起到關(guān)鍵作用。鑒于淀粉樣蛋白在病理過程中的重要性，研究人員開發(fā)了一系列選擇性抗體，這些抗體能夠有選擇性地清除腦內(nèi)的淀粉樣蛋白，并取得了可喜的成果。

首先，去年單抗三期臨床試驗結(jié)果非常出色，于今年7月在美國獲得了無條件的上市批準(zhǔn)。

此外，另一個同類產(chǎn)品也取得了很好的三期試驗結(jié)果。如果一切順利，預(yù)計今年下半年也將獲得上市批準(zhǔn)。

因此，這一類藥物與過去的藥物有所不同。以往的藥物主要是與神經(jīng)遞質(zhì)相關(guān)，而現(xiàn)在我們擁有了能夠清除腦內(nèi)毒性淀粉樣蛋白的單抗藥物，再加上與神經(jīng)遞質(zhì)藥物的結(jié)合，可能對減少這種疾病的發(fā)生產(chǎn)生積極作用。

問：未來對于老年癡呆癥的治療，還會有新的方向嗎？

郁金泰：關(guān)于未來老年癡呆癥的治療，剛才提到了在過去幾年取得的重大突破，主要集中在淀粉樣蛋白級聯(lián)假說的研究領(lǐng)域。另一主要核心病理是tau蛋白的異常磷酸化導(dǎo)致神經(jīng)元纏結(jié)的形成，這也是非常重要的病理過程。因此，針對這一領(lǐng)域也出現(xiàn)了許多新藥的研發(fā)，并取得了突破性進展。這些藥物能夠抑制tau蛋白的異常磷酸化，從而延緩病程和進展。對于圍繞tau蛋白的病理研究，我們有理由相信未來將會取得重大突破。

當(dāng)然，對于阿爾茲海默病來說，剛才提到的這兩大核心病理都至關(guān)重要。未來，我們是否能夠?qū)⑶宄X內(nèi)淀粉樣蛋白和抑制相關(guān)tau蛋白問題的治療方法相結(jié)合，來清除腦內(nèi)異常的tau蛋白纏結(jié)，這可能對該疾病的延緩和發(fā)展發(fā)揮更重要的作用。

07 對于公眾來說，如何預(yù)防老年癡呆癥

問：普通公眾應(yīng)該如何預(yù)防老年癡呆癥？

郁金泰：這個問題也是我們團隊最突出的特點，是我們在老年癡呆癥研究方面做出的最大貢獻。首先，我們進行了阿爾茲海默癥的可調(diào)危險因素研究，確定了多個與阿爾茲海默癥相關(guān)的可調(diào)控危險因素。

隨后，我們又聯(lián)合國際專家，制定了一份阿爾茲海默病的循證預(yù)防指南，旨在減少該疾病的發(fā)生和發(fā)展。那么我們?nèi)绾芜M行預(yù)防呢？在這項研究中，我們提出了21條建議，其中有19條被認(rèn)為是值得推薦的，而有兩條則不被推薦。

最主要的建議之一是關(guān)注生活方式，包括經(jīng)常鍛煉身體、保持腦部活躍、確保良好的睡眠和情緒健康，這些因素對于預(yù)防阿爾茲海默病至關(guān)重要。此外，終身學(xué)習(xí)和積極社交也被認(rèn)為有助于減少風(fēng)險。

除了生活方式，控制血壓和血糖也被認(rèn)為至關(guān)重要，以及盡量避免腦部損傷和創(chuàng)傷。此外，預(yù)防中風(fēng)也是老年癡呆癥風(fēng)險管理的重要方面。

其他相關(guān)因素還包括心臟健康，尤其是心房顫動，因為它們與阿爾茲海默病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。

抑郁癥也被認(rèn)為是一個重要的危險因素，因此保持良好的情緒狀態(tài)對于防止老年癡呆癥的發(fā)生也非常重要。此外，同型半胱氨酸水平的控制也被建議，可以適當(dāng)補充一些維生素C等微量元素。

除此之外，有兩項不被推薦的建議。一項是使用雌激素替代療法來預(yù)防阿爾茲海默癥，相關(guān)臨床試驗均是失敗的，臨床試驗表明這一方法不僅無法預(yù)防，反而會增加老年癡呆的風(fēng)險，我們也明確不推薦使用膽堿酯酶抑制劑來預(yù)防該疾病，因為這些藥物只能改善癥狀，而不能起到預(yù)防的作用。

最后，體重管理也被強調(diào)為重要因素。過于肥胖或過于瘦都對健康不利。

本文為科普中國·星空計劃扶持作品

團隊/作者：深究科學(xué)

審核：陳海（旭解放軍總醫(yī)院（301醫(yī)院）副所長、研究生導(dǎo)師）

出品：中國科協(xié)科普部

監(jiān)制：中國科學(xué)技術(shù)出版社有限公司、北京中科星河文化傳媒有限公司

來源: 深究科學(xué)