男性基因正在消失？新研究揭示人類Y染色體的遺傳奧秘……

Y 染色體是男人真正的根兒，因為它攜帶決定男性特征和用于生產(chǎn)精子的基因。

Y 染個頭小，模樣也非常奇怪，所攜帶基因量很少，而且充滿了反向、重復(fù)的 DNA 片段，這使得測序工作十分困難——對 Y 染色體進(jìn)行全面測序一度被認(rèn)為是不可能完成的任務(wù)。

不過近期，最新的“長讀”測序技術(shù)終于揭示了貫穿一整條Y染的完整遺傳信息，對數(shù)十條來自全球男性的 Y 染色體實現(xiàn)了全面、可靠地測序。

這一艱巨、突破性的工作于今年 8 月發(fā)表在《自然》雜志。同行表示，它將指引我們探索性別基因、精子基因的作用機(jī)制，理解Y染色體的進(jìn)化方式，以及分析它會否如預(yù)測那樣在幾百萬年內(nèi)消失。

SRY 引導(dǎo)男人長大

大約六十年前，我們就已知道有種特殊的染色體決定人類和其他哺乳動物的出生性別。女性有一對 X 染色體，而男性有一條 X 染色體和一條體型小得多的 Y 染色體。

Y 染色體決定男性性別，因為它攜帶一種名為 SRY 的基因，該基因指導(dǎo)胚胎內(nèi)細(xì)胞脊發(fā)育成睪丸。胚胎睪丸會產(chǎn)生雄性激素，進(jìn)而引導(dǎo)男嬰男性特征的發(fā)育。

XX 型胚胎沒有 Y 染色體和 SRY 基因，因此相同的細(xì)胞脊會發(fā)育成卵巢。然后，雌性激素誘導(dǎo)女嬰女性特征的發(fā)育。

Y 染色體是 DNA 垃圾場？

如前文所述，相比 X 染色體和另外 22 種常染色體， Y 染色體相當(dāng)獨特，體型很小，攜帶基因也很少——區(qū)區(qū) 27 個，要知道 X 染上有大約 1000 個基因。

Y 染色體基因包括 SRY、少量指導(dǎo)精子生產(chǎn)的基因、一些似乎對生命至關(guān)重要的基因——這些基因里有不少是在 X 染色體上有對應(yīng)者的。

許多 Y 染基因（包括精子基因 RBMY 和 DAZ）以多個拷貝形式存在。此外，如前文所述，DNA 序列倒置、缺失的情況很常見。

Y 染色體還具備許多似乎對生物性狀無貢獻(xiàn)的 DNA 序列。此類“垃圾 DNA”由高度重復(fù)序列組成，這些序列源自舊病毒的碎片、死亡基因以及堿基的簡單重復(fù)。

大量堿基重復(fù)序列占據(jù)了 Y 染色體的大部分；它們能結(jié)合熒光染料，讓你通過顯微鏡看見它們存在。

Y 很奇怪

Y 染色體為什么如此獨特？故事要從進(jìn)化講起。

大量證據(jù)表明，1.5 億年前， X 和 Y 只是一對普通染色體（鳥類和鴨嘴獸仍然如此），彼此并無差異，父母各提供一條——就像常染色體那樣。

后來，這對染色體上的 SRY 基因進(jìn)化，定義了一個種新的原始 Y 染色體（proto-Y）。根據(jù)定義，這種原始 Y 染被永遠(yuǎn)限制于睪丸內(nèi)，并且因大量細(xì)胞分裂和極少修復(fù)而發(fā)生一系列突變。

原始 Y 染迅速衰退，每百萬年失去約 10 個活躍基因，數(shù)量從原來的 1000 個減少到目前的區(qū)區(qū)27 個。它一端的一個“偽常染色體（pseudoautosomal）”小區(qū)域保留了最初形式，與 X 染色體相同。

關(guān)于這種衰退會否持續(xù)，學(xué)界有很大爭論，因為按照這個速度，全人類的Y染將在幾百萬年內(nèi)消失（就像嚙齒動物已經(jīng)遭遇的那樣）。

技術(shù)升級推動測序突破

人類基因組的第一份草圖于 1999 年完成。自那以后，科學(xué)家們成功對所有常染色體以及X染色體進(jìn)行了測序（只留下少數(shù)缺漏）。

他們使用短讀長測序（short-read sequencing）技術(shù)來實現(xiàn)目標(biāo)，具體操作包括將 DNA 切割成大約一百個堿基的小片段，然后像拼圖一樣重新組裝它們。.

Y 染色體比 X 染色體小太多

當(dāng)然直到最近，新技術(shù)才有能力沿單個長 DNA 分子進(jìn)行堿基測序，得到數(shù)千個堿基的長讀片段。這些較長讀段更容易區(qū)分，故而更容易組裝。因此，科學(xué)家得以解析 Y 染色體上那些令人困惑的重復(fù)和環(huán)狀結(jié)構(gòu)。

Y 染變變變

今年 3 月，美國國家人類基因組研究所的生物信息學(xué)家亞當(dāng)·菲利普（Adam Phillippy）和端粒到端粒聯(lián)盟（T2T）報道了除Y染色體外的人類基因組完整測序。當(dāng)時，T2T 聯(lián)盟在社交媒體上表示，他們已經(jīng)掌握了 Y 染序列。

而眼下，正如他們于《自然》發(fā)表新文章所介紹的那樣，Y 染色體 6200 萬堿基的復(fù)雜排列已被詳盡解析，此前部分測序工作所缺漏的 3000 萬堿基信息也給補(bǔ)上了。

菲利普等人在《自然》上不只發(fā)了一篇文章，另一份同時見刊的工作對來自世界各地 21 個不同群體男性的 43 條 Y 染色體進(jìn)行了測序，旨在采樣人類的遺傳變異。

測序 43 條 Y 染后，研究團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)，它們的遺傳差異很大。團(tuán)隊成員之一查爾斯·李（Charles Lee）表示：

我很驚訝于 Y 染色體上某些基因的拷貝數(shù)差異。舉個例子，A 男性的 Y 染色體有 23 個名為 TSPY 的基因拷貝，該基因被認(rèn)為與精子形成有關(guān)，B 男性的 Y 染色體卻有 39 個 TSPY 拷貝。

此外，他們還發(fā)現(xiàn) Y 染色體大量重復(fù)區(qū)域的大小和組成存在差異。

上圖顯示不同個體 Y 染色體尺寸的差異很大

遺傳學(xué)家馬克·喬布林（Mark Jobling，未參與工作）指出，Y 染色體上的 DNA 組織和保守水平表明它并未退化至消失邊緣。“這篇論文證實了Y染色體的基因內(nèi)容本質(zhì)上是保守的，Y 染色體仍在退化并注定消失的想法被這一事實徹底擊垮了。”

目前尚不清楚這些變異會否影響男性的生育能力或其他特征。但知道它們的存在，為我們后續(xù)研究奠定了基礎(chǔ)。研究人員現(xiàn)在可以開展大規(guī)模研究，挖掘 Y染色體變異與健康問題的相關(guān)性，例如與 Y 染色體有關(guān)的膀胱癌。

參考資料

[1]The ‘weird’ male Y chromosome has finally been fully sequenced. Can we now understand how it works, and how it evolved?

策劃制作

來源 | 世界科學(xué)

編譯 | 嗶普星人

責(zé)編 | 楊雅萍