刨根｜天價(jià)“抗癌針”一針“清零”癌細(xì)胞？是真是假？今天一文讀懂！

流言

近些年，市面上突然流行起了一種“抗癌針”。有的人認(rèn)為這個(gè)“抗癌針”能夠治療所有的癌癥，有的人則曲解了抗癌針的“抗”字，以為打了這個(gè)針可以像打了疫苗一樣不得癌癥。而與之同時(shí)，“抗癌針”高昂的費(fèi)用也衍生出了各種騙局。

那么，抗癌針到底是什么？抗癌針真的可以治療所有癌癥嗎？

分析

可以說(shuō)，以上說(shuō)法都是由對(duì)“抗癌針”的誤讀誤解所導(dǎo)致的。抗癌針的真身是一種名叫CAR-T療法的新型醫(yī)療手段。CAR-T療法在原理上是通過(guò)改造我們自己的T細(xì)胞來(lái)幫助我們殺滅癌細(xì)胞。雖然CAR-T療法對(duì)部分血液腫瘤患者的效果較好，但其還有著較大的局限性和成長(zhǎng)空間，目前還不是能根治癌癥的“神藥”。

圖示即為“抗癌針”CAR-T的流程機(jī)理。圖源wiki

“抗癌針”的真身是CAR-T療法

被廣泛宣傳的“抗癌針”，其實(shí)本名叫做CAR-T。CAR-T是Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy的首字母縮寫(xiě)，翻譯成中文就叫做嵌合抗原受體T細(xì)胞免疫療法。

這個(gè)名字看起來(lái)就有一種讓人摸不著頭腦的高大上的感覺(jué)，不過(guò)別急，我們來(lái)一一解讀。這種療法可以分為三部分，分別是Chimeric Antigen Receptor（嵌合抗原受體）、T-Cell（T細(xì)胞）和Immunotherapy（免疫療法）。

我們從后往前來(lái)逐步看一下。

我們首先能看到這是一種免疫療法（Immunotherapy）。對(duì)于癌癥，傳統(tǒng)的治療策略包括放療、化療、手術(shù)等。不過(guò)估計(jì)你也會(huì)想，我們?nèi)梭w不是有免疫嗎？平時(shí)許多疾病都是靠免疫來(lái)應(yīng)對(duì)，既然腫瘤是一種疾病，那么就不能有針對(duì)腫瘤的免疫嗎？免疫療法就是利用這個(gè)基本的機(jī)制來(lái)進(jìn)行的。不過(guò)人體的免疫非常復(fù)雜，既有非特異性免疫，也有特異性免疫，后者更是分為體液免疫和細(xì)胞免疫。那么，在腫瘤應(yīng)對(duì)中，哪種免疫更值得關(guān)注呢？

于是，第二個(gè)關(guān)鍵詞就出現(xiàn)了——T細(xì)胞（T-Cell）。T細(xì)胞是人體免疫細(xì)胞的一種，來(lái)源于骨髓但是在胸腺（thymus）中分化發(fā)育成熟（T細(xì)胞的名字就來(lái)源于胸腺（thymus）的首字母）。T細(xì)胞可以通過(guò)淋巴和血液循環(huán)在全身的免疫器官和組織中發(fā)揮免疫功能。

在腫瘤發(fā)生中，T細(xì)胞發(fā)揮著關(guān)鍵的作用，它能夠特異性地識(shí)別腫瘤表達(dá)的抗原并對(duì)其做出應(yīng)對(duì)，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)腫瘤的清除。比如CD8+T細(xì)胞可以直接殺傷腫瘤細(xì)胞，而CD4+T細(xì)胞分泌的干擾素γ（IFN-γ）、腫瘤抗原特異性球蛋白（IgG）也能清除腫瘤。

T細(xì)胞和腫瘤，圖源文獻(xiàn)[1]

既然如此，那為什么還會(huì)得癌癥呢？這就不得不提腫瘤的一個(gè)特殊能力：它們經(jīng)過(guò)長(zhǎng)期的適應(yīng)進(jìn)化偽裝自己，可以讓免疫鈍化甚至逃過(guò)免疫。結(jié)果就是，機(jī)體無(wú)視腫瘤的存在，而癌癥就因此發(fā)展起來(lái)。

多重因素影響腫瘤和免疫的關(guān)系，圖源wiki

怎么辦？能不能對(duì)T細(xì)胞進(jìn)行改造，從而讓它重新發(fā)揮作用呢？

這就是第三個(gè)關(guān)鍵詞——嵌合抗原受體（Chimeric Antigen Receptor），也就是縮寫(xiě)CAR的來(lái)源，這是一種修飾策略。通過(guò)基因修飾策略，CAR可以將特異性抗原識(shí)別結(jié)構(gòu)域、鉸鏈區(qū)、跨膜區(qū)、共刺激信號(hào)激活區(qū)等遺傳物質(zhì)和T細(xì)胞進(jìn)行融合，也就是嵌合。

CAR-T的結(jié)構(gòu)，圖源文獻(xiàn)[2]

這樣改造后的T細(xì)胞就是CAR-T了，這種新的T細(xì)胞不會(huì)再被腫瘤迷惑，可以直接去靶向的殺傷腫瘤細(xì)胞，于是，免疫療法就可以實(shí)現(xiàn)了。

從這里我們可以看到，T細(xì)胞是應(yīng)對(duì)腫瘤的主力軍，但是腫瘤會(huì)偽裝、鈍化逃避免疫，讓T細(xì)胞失效，于是我們通過(guò)一系列操作來(lái)改造T細(xì)胞，讓T細(xì)胞重新發(fā)揮作用，從而殺滅腫瘤，這就是CAR-T療法。

CAR-T可不是簡(jiǎn)單地打一針，

而是非常復(fù)雜的操作

事實(shí)上，CAR-T的操作是非常復(fù)雜的，至少包括以下步驟：

1

治療靶點(diǎn)檢測(cè)

CAR-T首先要進(jìn)行對(duì)患者進(jìn)行篩選，并不是所有腫瘤都適合CAR-T，目前我國(guó)批準(zhǔn)的CAR-T主要針對(duì)大B細(xì)胞淋巴瘤，其他腫瘤目前在我國(guó)是不能進(jìn)行CAR-T治療的。不同的腫瘤也會(huì)表達(dá)不同的抗原，因此需要進(jìn)行腫瘤組織檢測(cè)、基因檢測(cè)從而來(lái)確定治療靶點(diǎn)。

2

T細(xì)胞采集

盡管目前也有采用通用T細(xì)胞的做法，但是一般還是選擇患者自身的T細(xì)胞。

這一步要采集患者血液，然后用專門(mén)的儀器設(shè)備對(duì)血液中的細(xì)胞進(jìn)行分離，首先把免疫細(xì)胞從血液中分離出來(lái)，接下來(lái)再?gòu)拿庖呒?xì)胞中分離T細(xì)胞。

3

CAR-T細(xì)胞制備

T細(xì)胞被送往相應(yīng)的實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行專門(mén)的改造，也就是把CAR加到T細(xì)胞上。這一步要求非常高，需要在GMP實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行操作，采用病毒載體如慢病毒和逆轉(zhuǎn)錄病毒載體把CAR分子整合到T細(xì)胞的基因組上實(shí)現(xiàn)穩(wěn)定表達(dá)，這個(gè)過(guò)程還需要對(duì)CAR-T進(jìn)行質(zhì)量控制，比如基因隨機(jī)插入問(wèn)題、CAR-T能否有效體外擴(kuò)增等。

4

CAR-T細(xì)胞回輸

到了這一步就是回輸CAR-T了，不過(guò)這一步依然沒(méi)那么容易。

首先要對(duì)患者進(jìn)行一定的治療，比如“清淋”化療，主要是清除其他淋巴細(xì)胞，消除免疫抑制因素，為CAR-T細(xì)胞發(fā)揮作用提供條件。

接下來(lái)就是回輸CAR-T了，通過(guò)輸血器或者輸液器的方式進(jìn)行靜脈滴注回輸。

CAR-T操作步驟，圖源NIH

從這里我們可以看到，CAR-T的操作是非常復(fù)雜的，需要專業(yè)的設(shè)備和專門(mén)的醫(yī)護(hù)人員以及科研人員一起配合才能進(jìn)行，而且整個(gè)過(guò)程還需要進(jìn)行CAR-T細(xì)胞制備和培養(yǎng)，周期也不短。

那么，CAR-T是否有效？

目前來(lái)看，CAR-T在應(yīng)對(duì)血液系統(tǒng)惡性腫瘤領(lǐng)域具有顯著的效果。研究顯示，B細(xì)胞急性淋巴母細(xì)胞白血?。˙‐ALL）患者在使用CAR-T后，完全緩解率達(dá)到了60%，總緩解率達(dá)到了80%，而且，6個(gè)月無(wú)復(fù)發(fā)生存率為80%。CAR-T可以長(zhǎng)期在體內(nèi)存在，研究顯示，CAR-T在外周血樣本中的細(xì)胞檢測(cè)時(shí)間中位數(shù)可以長(zhǎng)達(dá)168天。

這些數(shù)據(jù)都顯示出CAR-T的優(yōu)秀治療效果，也讓免疫療法成為了應(yīng)對(duì)腫瘤的切實(shí)可行的策略。目前，多個(gè)國(guó)家都已經(jīng)批準(zhǔn)了CAR-T療法，我國(guó)也已經(jīng)批準(zhǔn)了三款CAR-T療法，2款針對(duì)大B細(xì)胞淋巴瘤，1款針對(duì)多發(fā)性骨髓瘤。

不過(guò)，CAR-T真的可以包治癌癥嗎？

CAR-T真的是萬(wàn)能嗎？

答案是否定的。

CAR-T還有很多改進(jìn)的地方

首先，和大多數(shù)醫(yī)療手段一樣，CAR-T是有副作用的。

CAR-T有明顯的毒性，包括嚴(yán)重的細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）和免疫效應(yīng)細(xì)胞相關(guān)神經(jīng)毒性綜合征（immune effector associated neu-rotoxicity syndrome，ICANS）。這些往往和免疫有關(guān)，比如CRS和多種細(xì)胞因子如IL-6、IL-1等有關(guān)，這些因子如果不合理地升高，會(huì)進(jìn)一步引發(fā)細(xì)胞因子風(fēng)暴而給患者帶來(lái)嚴(yán)重的影響。

因此在CAR-T回輸后，需要對(duì)患者進(jìn)行觀察，及時(shí)治療不良反應(yīng)。

事實(shí)上CAR-T治療過(guò)程中的毒性反應(yīng)是非常常見(jiàn)的，多項(xiàng)研究指出，CAR-T治療中，出現(xiàn)CRS和神經(jīng)毒性（NT）的比例都不低。

圖源文獻(xiàn)[3]

其次，CAR-T是有一定的適應(yīng)范圍的。

前文我們?cè)诮榻BCAR-T的原理時(shí)候指出CAR-T是用的T細(xì)胞來(lái)進(jìn)行免疫，而T細(xì)胞往往是通過(guò)細(xì)胞表面的受體來(lái)識(shí)別腫瘤來(lái)進(jìn)行清除的，因此適合CAR-T治療的腫瘤范圍就一定程度上受到了限制，目前批準(zhǔn)的CAR-T適用范圍包括急性B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病、B細(xì)胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤等腫瘤，這些腫瘤都屬于血液腫瘤。

而我們常見(jiàn)的癌癥如肺癌、胃癌、肝癌、胰腺癌等等一般叫做實(shí)體瘤，這些腫瘤由于很少表達(dá)一種腫瘤特異性抗原，會(huì)導(dǎo)致靶向腫瘤治療的額外毒性增加。再加上實(shí)體瘤組織會(huì)形成許多屏障，阻擋CAR-T細(xì)胞接近腫瘤。此外，實(shí)體瘤的微環(huán)境也會(huì)影響CAR-T，這些因素都限制了CAR-T在實(shí)體瘤中的應(yīng)用。

此外，CAR-T也并不總是能夠百分之百治愈癌癥，實(shí)際上，腫瘤復(fù)發(fā)同樣也是CAR-T治療面臨的挑戰(zhàn)，根據(jù)統(tǒng)計(jì)，在患者接受CAR-T治療一年后的復(fù)發(fā)概率高達(dá)30%-50%，這可能和患者體內(nèi)的CAR-T細(xì)胞耗竭有關(guān)。

不過(guò)，對(duì)于CAR-T的改進(jìn)一直在進(jìn)行中。

? 一方面，CAR-T療法的適用范圍近些年來(lái)在擴(kuò)大。

傳統(tǒng)的CAR-T主要適用于血液淋巴系統(tǒng)腫瘤，對(duì)于實(shí)體瘤尚未獲得臨床批準(zhǔn)。此外，相對(duì)于。但是近些年來(lái)已經(jīng)開(kāi)展了在實(shí)體瘤治療的相關(guān)研究，目前也顯示出較大的治療潛力。

而CAR-T的應(yīng)用潛力遠(yuǎn)不止如此，基于其免疫的特性，CAR-T不僅僅可以適用于腫瘤，甚至其他疾病也可以是CAR-T的治療對(duì)象，比如目前針對(duì)系統(tǒng)性紅斑狼瘡的CAR-T已經(jīng)獲得了臨床試驗(yàn)?zāi)驹S可

? 另一方面，CAR-T療效的加強(qiáng)也在進(jìn)行。

為了讓CAR-T細(xì)胞擴(kuò)增能力和持久性增強(qiáng)并延緩t細(xì)胞的耗竭，研究人員一直在對(duì)car分子進(jìn)行改造，增強(qiáng)其胞內(nèi)信號(hào)刺激域，第一代的car分子有CD3ζ結(jié)構(gòu)，是T細(xì)胞激活的第一信號(hào)，但是體內(nèi)效果不佳。于是第二代的car在CD3ζ基礎(chǔ)上增加了CD28、ICOS等共刺激分子。而第三代的car則進(jìn)一步包含了兩個(gè)共刺激域，可以從T細(xì)胞代謝、表型到下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)多個(gè)方面發(fā)揮作用。如今car已經(jīng)發(fā)展到了第四代，有更強(qiáng)的抗腫瘤免疫能力。

四代CAR-T發(fā)展史，圖源文獻(xiàn)[4]

結(jié)論

我們可以看出，“抗癌針”CAR-T并不是萬(wàn)能的，而是有一定的適用范圍，盡管在血液淋巴系統(tǒng)腫瘤中顯示出了較好的臨床效果，但依然不是百分之百有效，因此對(duì)于癌癥來(lái)說(shuō)，化療、手術(shù)、放療等手段依然是主流策略。

作者：李雷 中科院生物學(xué)博士

審核：劉耀 重慶大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院血液腫瘤中心 血液腫瘤 主任醫(yī)師

文獻(xiàn)：

[1]Waldman, Alex D., JillM. Fritz, and Michael J. Lenardo. "A guide to cancer immunotherapy: from T cell basic science to clinical practice." Nature Reviews Immunology 20, no. 11 (2020): 651-668.

[2]Hughes-Parry, Hannah E., Ryan S. Cross, and Misty R. Jenkins. "The evolving protein engineering in the design of chimeric antigen receptor T cells." International Journal of Molecular Sciences 21, no. 1 (2019): 204.

[3]Sermer, David, and Renier Brentjens. "CAR T‐cell therapy: Full speed ahead." Hematological oncology 37 (2019): 95-100.

[4]cartZhang, Cheng, Jun Liu, Jiang F. Zhong, and Xi Zhang. "Engineering car-t cells." Biomarker research 5, no. 1 (2017): 1-6.

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