從大象、藍鯨身上，也許能找到人類防癌的秘訣

癌癥本質(zhì)上是一種由基因突變導致的疾病，特定的突變會使細胞失去正常的增長和分裂控制，形成癌細胞。細胞每次分裂都存在突變的風險，理論上，體型越大的動物，其體內(nèi)細胞數(shù)量就會越多，細胞分裂的次數(shù)也越多，因此突變的機會理應(yīng)更高，但體積是人類數(shù)倍的大象，卻不那么容易得癌癥，這是為什么呢？

Part.1

TP53——基因組的守護神

20世紀70年代，流行病學家理查德·佩托(Richard Peto)首先發(fā)現(xiàn)了這個悖論——癌癥的發(fā)病率似乎與生物體的細胞數(shù)量無關(guān)。這個悖論被稱為“佩托悖論”。

佩托悖論示意圖：在預(yù)期中，癌癥發(fā)病率與體型之間是線性關(guān)系（橙色線）；實際上，癌癥發(fā)病率與體型之間并無關(guān)系（藍色線）

（圖片來源：參考文獻[9]）

科學家從基因的角度解釋了大象長壽的原因。在對大象基因的研究中，科學家發(fā)現(xiàn)，大象的體內(nèi)含有多達20份的TP53基因，而人類及其他大部分動物只有1份TP53基因。

TP53基因所編碼的p53蛋白質(zhì)在細胞中起著至關(guān)重要的作用，被譽為“基因組的守護神”。p53蛋白質(zhì)時刻“監(jiān)視”著細胞的DNA，確保在細胞分裂過程中沒有發(fā)生錯誤。它主要負責以下3個任務(wù)：

1.當細胞的DNA受到損傷時，p53蛋白質(zhì)會阻止這些細胞進行分裂，激活其他基因來修復DNA的損傷。

2.如果DNA損傷無法立即修復，p53可以暫停細胞周期，給細胞更多的時間來修復損傷。

3.如果DNA損傷過于嚴重，無法修復，p53蛋白質(zhì)會觸發(fā)這個細胞自我毀滅的程序——細胞凋亡，防止損傷的細胞繼續(xù)生長和分裂，從而防止癌癥的發(fā)生。

p53蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)

（圖片來源：wikimedia）

因此，大象體內(nèi)的多份TP53基因可能能夠使它們擁有更強大的DNA損傷修復能力和細胞凋亡機制，這可能是大象低癌癥發(fā)病率的一個重要因素。這個機制在科學上被稱為“增強的腫瘤抑制”。

Part.2

大象多出來的TP53基因，或許不是為了長壽

近期，在《生態(tài)與進化趨勢》雜志發(fā)表的一篇報道闡述了大象不易患癌癥進一步的原因。作者提出了一種假設(shè)，即大象的睪丸位置與其體內(nèi)多拷貝TP53基因復合體可能存在關(guān)聯(lián)。

一般來說，哺乳動物精子生成的環(huán)境需要比體溫低2—4攝氏度。例如，小鼠的核心體溫為36.6攝氏度，而睪丸溫度為34攝氏度，這就是為什么，許多哺乳動物的睪丸會在體外的陰囊中。

然而，大象的睪丸卻位于體內(nèi)，并且睪丸的溫度與體溫相近。研究表明，精子在稍高溫度的環(huán)境下生成的效率會大大降低，甚至引發(fā)基因突變，因此這種較高的體溫可能對精子的質(zhì)量產(chǎn)生負面影響。

大象體內(nèi)TP53基因數(shù)量的增加，可能并不是因為對抗體內(nèi)（即非生殖細胞）的癌癥而進行的選擇性進化，而可能是為了保護生殖細胞——精子。正是由于這種高溫環(huán)境可能會導致DNA受損，從而激發(fā)大象體內(nèi)TP53基因的多倍復制，從而防止受損的細胞分裂傳播。

紅外線熱成像技術(shù)拍攝的幼象，箭頭顯示了睪丸的位置

（圖片來源：參考文獻[2]）

在非洲草原上，大象會經(jīng)歷長時間的陽光照射，這會使皮膚溫度升高，同時，大象體內(nèi)的新陳代謝也會產(chǎn)生熱量。對于重達數(shù)噸的大象來說，肌肉活動(如慢步或上坡行走)都會產(chǎn)生熱量。其體內(nèi)睪丸的溫度可能會與體內(nèi)核心溫度一致，大約在36—37攝氏度。

做出這個假設(shè)的理由是，由于細胞的更新和替換，對生殖細胞突變的選擇壓力要大于對體細胞突變的選擇壓力。這意味著，生殖細胞中的突變更可能影響個體的進化，因為這些突變可以傳遞給后代，而體細胞的突變則無法傳遞。

也就是說，大象的TP53基因數(shù)量增加，是為了保護生殖細胞，而防癌效果可能只是一個附帶的好處。

Part.3

長壽有時候也需要“犧牲”

鯨魚也是體型龐大且長壽的動物，但與大象不同，它只有一份TP53基因，那么它長壽的原因是什么呢？

弓頭鯨（Balaena mysticetus）屬于露脊鯨科的一種海洋哺乳動物，生活在寒冷的北極和亞北極水域。弓頭鯨被記錄為目前已知的最長壽的鯨類，其壽命可以超過211歲，遠超其他鯨類的平均壽命——約60歲。

弓頭鯨之所以能夠長壽，很大程度上歸功于它們身體內(nèi)一系列獨特的生物機制，這些機制能幫助它們抵抗癌癥、免疫功能衰老、心腦血管疾病、代謝疾病以及神經(jīng)退行性疾病。尤其是在預(yù)防癌癥方面，弓頭鯨展現(xiàn)出了非常有效的抗腫瘤機制。

弓頭鯨的骨骼

（圖片來源：wikimedia）

紐約州立大學布法羅分校的科研團隊進行了一項對弓頭鯨壽命影響因素的深入研究。他們發(fā)現(xiàn)，在約400—500萬年前，弓頭鯨和露脊鯨分化為兩個不同的物種，而弓頭鯨在進化過程中形成了一種獨特的基因組。這個特殊的基因組編碼了一種物種特異性的反轉(zhuǎn)錄，這個基因組叫細胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑基因(CDKN2C)。

這個基因組在弓頭鯨的組織中高度表達，通過減慢細胞分裂的速度，讓每個細胞有更多的時間來修復它所受到的任何損傷。這樣，細胞就能夠產(chǎn)生更多的具有同樣修復基因的細胞，進而降低癌癥發(fā)生的風險。這種獨特的遺傳特征可能是弓頭鯨長壽的關(guān)鍵因素之一。

然而，這種抵抗癌癥、增長壽命的機制卻對雄性弓頭鯨的生育能力產(chǎn)生了負面影響。

CDKN2C基因的存在使得雄性弓頭鯨的睪丸縮小，從而影響了精子的產(chǎn)生。在絕對值上，弓頭鯨的睪丸重量達到了200公斤，這個數(shù)字相較于普通人類男性來說無疑是巨大無比的。然而，如果與其近親露脊鯨的睪丸重量相比（后者的睪丸可以達到1000公斤，是弓頭鯨的5倍之多），弓頭鯨的睪丸就顯得很微小了。

在進化的過程中，弓頭鯨顯然選擇了壽命更長的生存策略，即使這意味著它們的睪丸會變小，生育能力會受到影響。百萬年的進化選擇，使得弓頭鯨能夠活到200多歲，也證明了生命的多樣性和生存策略的多元性。

弓頭鯨

（圖片來源：wikimedia）

Part.4

其他動物的長壽秘訣

動物界中確實有很多壽命相當長久的生物，它們的長壽機制各有不同，為生物學家的科學研究提供了寶貴的參考資料。

裸鼴鼠是一種平均體重只有35克的哺乳動物，但其壽命卻能達到35年，這種長壽對于體型較小的嚙齒動物來說是非常罕見的?？茖W家在對裸鼴鼠進行長期研究后發(fā)現(xiàn)，它們的死亡率和患癌癥的風險并不會隨著年齡的增長而增加。

這種現(xiàn)象在一定程度上可歸因于它們早期就建立起的抑制機制，它們具有一種獨特的蛋白——pALTINK4a/b，其在高分子量透明質(zhì)酸（HMW-HA）的存在下對阻止細胞過度生長和癌癥的形成有重要作用，這個機制能夠延長它們的壽命。

小棕蝠，雖然體型小巧，但它們的壽命同樣非常長。這與它們體內(nèi)與生長因子相關(guān)的基因的端粒動力學以及修復機制有關(guān)。這些修復機制能夠有效地防止與衰老相關(guān)的DNA損傷，因此有助于延長小棕蝠的壽命。

格陵蘭鯊（Somniosus microcephalus）的壽命可以達到400年，甚至可能超過500年。它們生活在寒冷的深海環(huán)境中，這可能有助于其壽命的延長。生物的新陳代謝速率通常與環(huán)境溫度有關(guān)：溫度越低，新陳代謝率越慢。因此，格陵蘭鯊的低新陳代謝速率可能有助于減少對其身體的磨損，并可能有助于延長其壽命。

這些生物的長壽都為科學家們研究衰老機制和壽命延長的策略提供了有價值的啟示。

Part.5

結(jié)語

在生物們進化的過程中，找到了許多可以抵抗癌癥、增長壽命的“秘訣”。這些長壽機制正在為科學家進一步挖掘生物的基因密碼提供借鑒，或許在不久的將來，我們會擁有更多抵御疾病和衰老的武器。

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出品：科普中國

作者：Denovo團隊

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