70年前，兩個年輕人做出劃時代的大發(fā)現(xiàn)，引領(lǐng)全球生命科學(xué)

導(dǎo)讀

今年是“DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)”發(fā)現(xiàn)的七十周年。1953年4月25日，兩個年輕人在知名期刊《自然》（Nature）上發(fā)表了一頁紙的論文，揭示了DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)，一時間引起了廣泛的關(guān)注。此后，生物學(xué)研究正式邁入了分子時代，掀開了一個個劃時代的變革，并對藥物生產(chǎn)、作物品種改良、疾病的治療等方面均產(chǎn)生了重大影響。

今天，我們有幸邀請到冷泉港亞洲CEO季茂業(yè)博士。季博士曾在美國冷泉港實驗室工作，與諾獎得主詹姆斯·沃森交集頗多。2008年，季博士與沃森在蘇州成立了冷泉港亞洲，這也是冷泉港實驗室在海外的唯一分支。如今，它已經(jīng)成為中國乃至東亞各國分子生物學(xué)家交流和學(xué)習(xí)的中心。

今天，我們就雙螺旋結(jié)構(gòu)的發(fā)現(xiàn)以及它帶來的影響訪談季博士。

01 如何證明核酸是遺傳物質(zhì)？

葉水送：早在1869年，科學(xué)家就發(fā)現(xiàn)了DNA分子。但直到上世紀(jì)三十至四十年代，科學(xué)界才認定“核酸是生命的遺傳物質(zhì)”。您能簡單講述一下DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)發(fā)現(xiàn)的歷程嗎？

季茂業(yè)：生命跟所有其他物質(zhì)有個不一樣的特征，那就是“代代相傳”。

生物學(xué)家、化學(xué)家、物理學(xué)家都會問這個問題：是什么物質(zhì)來支撐這個性狀？最終科學(xué)家發(fā)現(xiàn)組成生命的大分子有四種，第一種是蛋白質(zhì)，蛋白質(zhì)可以分解成二十個不同的氨基酸；第二種是脂類，就是脂肪；第三種是糖，能夠提供能量的糖；第四種就是核酸。哪一種物質(zhì)來支撐代代相傳，從分子的復(fù)雜層面來看，大家普遍認為蛋白質(zhì)更有可能成為遺傳物質(zhì)。

但到1940年，越來越多的實驗證實核酸可能才是遺傳物質(zhì)。其中最有名的一次實驗是紐約洛克菲勒大學(xué)艾弗里（Oswald Avery）的一個實驗，他發(fā)現(xiàn)一個肺炎球菌（Pneumococcus）的核酸物質(zhì)中融入毒性以后，進入到另一個沒有毒性的肺炎球菌中可以使這個肺炎球菌變成有毒性的。這個實驗非常有力地暗示了“DNA是遺傳物質(zhì)”。

最終證明了“核酸是遺傳物質(zhì)”的實驗則是瑪莎·蔡斯（Matha Chase）實驗。這個實驗是在冷泉港做的，在生化史里面非常有名，實驗的要點是通過同位素來標(biāo)記病毒。病毒的結(jié)構(gòu)是一個蛋白質(zhì)殼包裹著核酸，瑪莎·蔡斯實驗非常巧妙地用不同的同位素標(biāo)記了外蛋白殼和里面的核酸。這個實驗也最終證明了“核酸是遺傳物質(zhì)而不是蛋白質(zhì)”。

02 沃森對DNA感興趣的緣起

葉水送：為什么當(dāng)時沃森選擇去歐洲從事DNA結(jié)構(gòu)的研究？

季茂業(yè)：二十世紀(jì)五十年代，信息傳播比較滯后，研究成果發(fā)表一般都要到半年之后才能被人知道。沃森（Watson）當(dāng)時經(jīng)常去冷泉港，因為地理之便，他很早就知道遺傳物質(zhì)是DNA。所以他當(dāng)時認為，只要知道核酸的分子結(jié)構(gòu)，基因的結(jié)構(gòu)問題就會水落石出。博士畢業(yè)之后，沃森目的明確地表示要去研究“DNA的分子結(jié)構(gòu)”，所以，他就從美國去了歐洲。

當(dāng)時要研究分子結(jié)構(gòu)要用到一個技術(shù)——X光衍射技術(shù)。X衍射技術(shù)的原理用光照射高度提純的DNA或者蛋白以后，它會反射形成感光，膠片上可以得到顯影。通過顯影的圖像就可以反推分子結(jié)構(gòu)是什么樣的。

當(dāng)時歐洲的X光衍射技術(shù)做的很好，尤其是劍橋大學(xué)的卡文迪許實驗室（Cavendish Laboratory），實驗室的主任勞倫斯·布拉格因為這項技術(shù)獲得了諾貝爾獎。當(dāng)時歐洲很多研究機構(gòu)用這項技術(shù)來研究生物大分子、蛋白質(zhì)等，特別是英國劍橋大學(xué)。

勞倫斯·布拉格

在美國，當(dāng)時沒有什么實驗室做這方面的工作。所以，沃森一畢業(yè)之后就到歐洲去了。他走了“彎路”，先到了哥本哈根，后來發(fā)現(xiàn)那里不是他要去的地方，待了半年之后就去劍橋了。

葉水送：沃森從一開始就對DNA的結(jié)構(gòu)非常感興趣嗎？

季茂業(yè)：沃森對DNA分子結(jié)構(gòu)感興趣的原因在于他已經(jīng)知道核酸才是遺傳物質(zhì)。所以他在美國博士畢業(yè)之后就決定要去了解清楚DNA的分子結(jié)構(gòu)。把DNA的分子結(jié)構(gòu)了解清楚之后，基因的結(jié)構(gòu)就會非常簡單、清楚了。

沃森繪畫DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)草圖

其實對科學(xué)家來說，最重要的不是資金、技術(shù)等問題，而是問一個所謂的“重要問題”。沃森他們當(dāng)時問的問題就是，如何解決這個問題（發(fā)現(xiàn)DNA的結(jié)構(gòu)）？實際上，當(dāng)時技術(shù)已經(jīng)成熟了，往下走幾步就能解決DNA結(jié)構(gòu)問題。但是當(dāng)時知道問這個問題的人其實并不多。

03 沃森和克里克的貢獻

葉水送：在DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)上，詹姆斯·沃森、弗朗西斯·克里克以及羅莎琳德·富蘭克林等人的貢獻分別是什么？

季茂業(yè)：作為學(xué)遺傳分子生物學(xué)的后輩，沃森、克里克、羅莎琳德·富蘭克林、莫里斯·威爾金斯、艾弗雷，包括萊納斯·鮑林這些人，全是我們的科學(xué)前輩。他們做的貢獻我覺得都是非常重要的。但是對于當(dāng)時的事件我也有我自己的判斷。這些判斷有沃森給我的信息、也有我自己專業(yè)上的判斷。我認為針對DNA雙螺旋這一個提法，有點把DNA分子過于簡單化了。雙螺旋這個問題至少有三個重要的點。

從左到右：克里克、沃森、威爾金斯

富蘭克林

第一點，DNA是雙螺旋，這是它的化學(xué)結(jié)構(gòu)，突破學(xué)意義上的形狀——雙螺旋；

第二點，實際上它不僅僅是雙螺旋，它是肩負著代代相傳遺傳物質(zhì)、遺傳信息載體的功能。而其他所有的生物大分子、生物物質(zhì)都不具有代代相傳這一功能。所以，DNA是一個信息載體。

除了雙螺旋的外形，信息編碼也很重要。信息編碼里面有A、T、G、C配對，雙鏈信息互補，知道了一條鏈的信息之后，第二條鏈自然而然就很清楚；

第三點，A、T、G、C的配對從幾何學(xué)上來說不會影響整個外觀。當(dāng)時，只有沃森和克里克把這三點完全清楚地說出來了。

而且更重要的是，DNA是一個遺傳物質(zhì)，它肩負著代代相傳的功能，肩負著如何把A、T、G、C排列組合的信息密碼復(fù)制出來并傳到下一代的功能。就這點來說，沃森作為一名生物學(xué)家自然而然會想到這些問題。但如果只是把DNA當(dāng)作一個化學(xué)結(jié)構(gòu)，那并沒有真正的解決整個問題，里邊的信息編碼更重要。

我再說一些細節(jié)，沃森他們在1953年2月就已經(jīng)知道雙螺旋結(jié)構(gòu)了，但是并沒有完成整個工作。

直到2月28日早上10點左右，沃森在他自己的公寓里用硬紙板剪出模型，把A、T、G、C化學(xué)結(jié)構(gòu)拼出來了。他發(fā)現(xiàn)A、T配對和G、C配對的形狀是一模一樣的，不會使這個雙螺旋的形狀一邊鼓出來或者凹進去。那個時候他就發(fā)現(xiàn)了堿基配對原理。

十點之后克里克就來了，沃森就給克里克看，“我發(fā)現(xiàn)了這個原理”！當(dāng)時克里克非常興奮。到那一刻為止，雙螺旋結(jié)構(gòu)才算完成。他們兩個有一段很有名的歷史，那天克里克到劍橋的老鷹酒吧吃飯的時候，高聲宣布：“我發(fā)現(xiàn)了生命的秘密”！

04 與雙螺旋失之交臂

季茂業(yè)：還有一個細節(jié)，這篇文章（1953年的論文）的署名是沃森在前、克里克在后。而且這個模型在科學(xué)界也稱為是“沃森-克里克模型”。為什么沃森的名字在前，克里克的名字在后？原因在于克里克做的工作是看到羅莎琳德·富蘭克林那張照片之后，推斷DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)，而沃森做的工作則是發(fā)現(xiàn)堿基配對，事實上堿基配對更重要。

而羅莎琳德·富蘭克林和加州理工學(xué)院的萊納斯·鮑林，他們只把DNA當(dāng)成化學(xué)問題。沃森他們看了鮑林發(fā)的文章以后，發(fā)現(xiàn)鮑林提出“DNA是三螺旋”，他們立馬就覺得這是錯的。因為對他們來說，DNA里邊信息如何拷貝、復(fù)制，如何開合有度，這個問題是非常重要的。如果他們提出的結(jié)構(gòu)沒法開合有度，使基因密碼拷貝復(fù)制的話，那肯定是錯的。

鮑林提出三螺旋就非常好地說明了“DNA是生命科學(xué)里具有非常獨特功能的分子”，如果沒有生物學(xué)家參與的話，光靠物理學(xué)家和化學(xué)家需要摸索很長時間。因為他們不會去考慮這么一個遺傳信息排列組合、開合有度、隨時要進行拷貝復(fù)制的功能。沃森也跟我說過，羅莎琳德·富蘭克林是一個純粹的化學(xué)家、物理學(xué)家，她的學(xué)術(shù)風(fēng)格非常嚴謹，非常拒絕去臆測數(shù)據(jù)，她要讓數(shù)據(jù)“說話”，數(shù)據(jù)沒“說話”的時候，她不會去猜測這是什么東西。我覺得這是沃森、克里克跟富蘭克林最大的區(qū)別。

沃森、克里克他們知道要“帶著答案去找問題”。沃森很早就知道DNA是遺傳物質(zhì)，但直到2月28日上午，沃森單獨完成了A、T、G、C的拼圖，且沒有破壞雙螺旋外觀和整體性，他們才完成了DNA結(jié)構(gòu)研究的工作。

葉水送：我們再來聊一聊富蘭克林的貢獻，她在1951年1月做出了DNA X射線衍射圖。也有研究者說，當(dāng)時她已經(jīng)知道DNA是雙螺旋。但她是一個化學(xué)家，這是不是意味著她對DNA結(jié)構(gòu)的意義并不是特別了解？

季茂業(yè)：威爾金斯和沃森、克里克他們共享了1962年的諾貝爾獎，關(guān)于那張照片（51號照片）和那些歷史的細節(jié)，主要是威爾金斯和富蘭克林是同事，他們之間有很大的矛盾。沃森到倫敦去的時候，是威爾金斯給沃森看的這張照片。

51號照片

在2010年從蘇州飛到北京的飛機上，沃森親口跟我透露了一個細節(jié)，他說“51號照片”放在富蘭克林的抽屜里面“至少有八個月”！沃森跟我說，他覺得非常“amazing”，這么重要的一個照片竟然在富蘭克林的抽屜里面八個月沒有任何動靜，也沒有任何后續(xù)的工作。

如果沃森跟我說的是真的，那憑借這一點我可以推斷說，富蘭克林至少當(dāng)時沒有意識到這張照片的重要性，或者她認為這張照片還不夠完美。富蘭克林發(fā)表的文章是在1953年沃森他們發(fā)表文章的“催促”下，才和威爾金斯他們在那一期雜志上發(fā)表了文章，之前富蘭克林一直都沒有動靜，富蘭克林研究小組當(dāng)時放棄了DNA作為螺旋的問題。

05 雙螺旋發(fā)現(xiàn)者身份有爭議嗎？

葉水送：您跟沃森交流非常密切，不知道他跟您談到當(dāng)年的這段往事是怎么說的？

季茂業(yè)：現(xiàn)在網(wǎng)絡(luò)上，無論在中國也好西方也好，形成了一種為富蘭克林“鳴冤叫屈”的聲音。但是我覺得這沒有真正地就事論事，我認為可能需要對DNA、化學(xué)、生物學(xué)有一個非常深厚的專業(yè)背景才能深刻地理解這個問題。很多人為富蘭克林叫冤是覺得，上世紀(jì)五十年代的社會環(huán)境下，女性處于弱勢地位，我非常能體會理解。

但事實上，沃森和克里克當(dāng)時也是屬于弱勢群體，可能國內(nèi)很多人對這一點不理解，他們認為美國人到英國、歐洲去，就是非常傲慢的態(tài)度，事實上根本不是這么回事。沃森的家庭背景并不是大富大貴的那種，他本人也不是出身名校，到英國去，他某種程度上是要“夾著尾巴做人”的。沃森到英國去的時候窮得叮當(dāng)響，是靠美國自然科學(xué)基金委給他提供了幾個月的獎學(xué)金，他才能留在英國卡文迪許實驗室，和克里克“混”過幾個月。

當(dāng)時在社會醫(yī)學(xué)意義和科學(xué)層面上來說，他需要“夾著尾巴做人”。在實驗室里，他們兩個經(jīng)常被實驗室的主任威廉·勞倫斯·布拉格訓(xùn)斥，克里克在二戰(zhàn)結(jié)束后從物理學(xué)轉(zhuǎn)到生物學(xué)做血紅蛋白研究，也沒有任何的成果。之前研究流體的粘稠度和流動力學(xué)也都無疾而終。

一個是三十六歲的老年博士生，一個年輕、邊緣的鄉(xiāng)下窮小子，他們兩個在卡文迪許實驗室里也是被安排在走廊最末端的一個房間里，他們完全是弱勢群體。其實我覺得，現(xiàn)在有些社會人士會加一些自己的理解和臆測，好像沃森和克里克“欺負”了富蘭克林一樣。實際上，克里克跟富蘭克林的關(guān)系一直很好，即使4月25日那篇文章發(fā)布之后，他們關(guān)系依然很好。沃森跟富蘭克林的關(guān)系在后來也改善了，他們也能很客氣地相處。如果富蘭克林認為兩個小伙子非常不厚道地“偷”了她的東西，那么這幾個人絕對不會保持這么友好的關(guān)系。

06 DNA 雙螺旋發(fā)現(xiàn)的意義

葉水送：您能評價一下這個結(jié)構(gòu)的發(fā)現(xiàn)，以及對后面生命科學(xué)的發(fā)展有哪些貢獻嗎？比如基因工程、基因組學(xué)和基因編輯方面。

季茂業(yè)：我覺得DNA雙螺旋這個重大發(fā)現(xiàn)，在歷史上可以被稱為“defining moment”（轉(zhuǎn)折點），生物學(xué)從此成為了信息科學(xué)。

另外，就像克里克說的，他們發(fā)現(xiàn)了“生命的秘密”。我認為DNA雙螺旋的發(fā)現(xiàn)使人類對生命本質(zhì)的理解升華到了一個前所未有的高度。我們的生命原來是由“語言”（基因語言）來編碼的，我覺得非常奇妙，至少我們這個星球上的所有生命，從病毒到細菌、植物、動物，甚至萬物之靈——人，全是由同一種“語言”編寫的。地球上的生物完全高度統(tǒng)一起來了。我們是同一種“語言”寫出來的不同的作品。

達爾文的進化論在當(dāng)時限于動物界或者植物界，范圍沒有那么廣。雙螺旋發(fā)現(xiàn)的意義就在于，我們?nèi)祟悓ι睦斫鈴拇瞬灰粯恿?。我們上升到了哲學(xué)高度，所有生命都是由同一種“語言”來寫的，之前我在接受一個采訪的時候我說過一句話，我們?nèi)嗽谀撤N程度上可以規(guī)劃成是行走的“字符串”，有三十億個密碼。你、我，世界上所有的人，都是由DNA序列來編成的。

所以，生命已經(jīng)可以上升到一個抽象的程度，這就是雙螺旋發(fā)現(xiàn)的重大意義。在技術(shù)層面、醫(yī)學(xué)層面、法醫(yī)層面、社會學(xué)習(xí)層面，雙螺旋對我們?nèi)祟惍?dāng)代社會的影響是非常深刻的，甚至是對美學(xué)、藝術(shù)，都在持續(xù)發(fā)揮影響。

本文為科普中國·星空計劃扶持作品

團隊/作者：深究科學(xué)

審核：陶寧 中科院生物物理所 副研究員

出品：中國科協(xié)科普部

監(jiān)制：中國科學(xué)技術(shù)出版社有限公司、北京中科星河文化傳媒有限公司