首例豬心臟移植者僅存活60天！柳葉刀公布失敗原因，“異種器官移植”還有希望嗎？

據(jù)《柳葉刀》發(fā)布的新研究證實，可能有多種原因疊加導(dǎo)致了患者的心力衰竭。

撰文/記者 李晶 圖文編輯/陳永杰

2022年1月7日，57歲的大衛(wèi)·貝內(nèi)特（David Bennett）在美國馬里蘭大學(xué)醫(yī)學(xué)中心（UMMC）接受了全球首例豬心臟移植手術(shù)。歷經(jīng) 7 小時，一顆經(jīng)過基因編輯的豬心臟在他體內(nèi)重新跳動起來。然而兩個月后的3月8日，大衛(wèi)·貝內(nèi)特便去世了。當(dāng)時院方并沒有公布確切的死亡原因，全球首例移植豬心臟者死亡，讓人無比惋惜，人們對其死亡原因也充滿了疑問。

只存活60天，柳葉刀公布失敗原因

2023年6月30日，據(jù)馬里蘭大學(xué)網(wǎng)站報道，著名醫(yī)學(xué)雜志《柳葉刀》發(fā)表一項研究，揭示了世界首例轉(zhuǎn)基因豬心移植失敗的可能原因。

▲全球首例豬心移植人類手術(shù)（圖片來源：馬里蘭大學(xué)醫(yī)學(xué)院網(wǎng)站）

馬里蘭大學(xué)醫(yī)學(xué)院外科學(xué)教授、心臟異種移植項目主任穆罕默德·毛希丁，豬心臟移植手術(shù)醫(yī)生巴特利·格里菲思是該研究的主要作者。據(jù)《柳葉刀》發(fā)布的這項新研究證實，可能有多種原因疊加導(dǎo)致了患者的心力衰竭。首先，患者在移植前健康狀況不佳，導(dǎo)致他的免疫系統(tǒng)嚴(yán)重受損，這也限制了移植臨床前研究中使用的有效抗排斥方案的使用。研究人員發(fā)現(xiàn)，因此，患者的器官可能更容易受到免疫系統(tǒng)產(chǎn)生的抗體的排斥。然后，患者在移植后使用靜脈注射免疫球蛋白（IVIG）（一種含有抗體的藥物）也可能導(dǎo)致心肌細(xì)胞受損。在移植后的第二個月，患者接受了兩次注射，以幫助預(yù)防感染，也可能引發(fā)對豬心的免疫反應(yīng)。最后，這項新研究認(rèn)為，豬心臟中可能存在一種名為豬巨細(xì)胞病毒（PCMV）的潛伏病毒，這可能導(dǎo)致移植功能障礙。在患者減少抗病毒治療方案后，病毒可能被激活，引發(fā)了導(dǎo)致細(xì)胞損傷的炎癥反應(yīng)。然而，沒有證據(jù)表明該病毒感染了患者或擴(kuò)散到心臟以外的器官。

格里菲思表示：“我們希望下一位患者不僅能夠通過移植存活更長時間，而且能夠恢復(fù)正常生活數(shù)月甚至數(shù)年?！彪m然首位異體移植患者不幸去世，但在人類器官供應(yīng)緊張的現(xiàn)實面前，這次手術(shù)仍給異種器官移植帶來了新的想象空間。

異種器官移植能否復(fù)興

器官移植主要有兩個分支，一種是“同種異體器官移植”，也就是接受器官移植的受體和供體是同一種類，比如人與人之間的器官移植；還有一種是“異種器官移植”，比如將動物的器官移植到人體中。目前，在臨床上進(jìn)行的器官移植手術(shù)，絕大多數(shù)是同種異體器官移植，但由于供體數(shù)量不足，很多人到生命的最后一刻也無法等到適合的器官。

據(jù)專家估算，我國每年需要進(jìn)行器官移植來挽救生命的患者大約有 30 萬。2020 年，我國器官供體與受體的比例為 1∶15。每15 個等待的患者有一個可以獲得救命的器官，狀況雖有緩解，但仍有大量患者在等待中離去。為緩解器官移植嚴(yán)重“供不應(yīng)求”的矛盾，科學(xué)家們很早開始嘗試動物器官替代的方法，開展異種器官移植也成為世界公認(rèn)解決器官短缺的重要途徑。哪些動物能夠擔(dān)當(dāng)器官移植的供體呢？人們最先想到的是與人類親緣關(guān)系密切的猴、猩猩和狒狒。它們與人類同屬于靈長類，器官結(jié)構(gòu)、生理功能、新陳代謝與人類相似。

▲X 光機(jī)下人、猴、豬的圖解（圖片來源：視覺中國）

早在 20 世紀(jì) 60 年代，外科醫(yī)生曾試圖將猩猩的器官移植到人類身上。受體免疫系統(tǒng)很快對移植的器官產(chǎn)生了排斥，導(dǎo)致移植器官在短時間內(nèi)發(fā)生功能衰竭，從而導(dǎo)致接受器官移植者的死亡。初期探索的反復(fù)失敗，讓人們意識到，靈長類的“近親”們可能并不是理想的器官移植供體。而將靈長類列為器官供體候選者也面臨著包括技術(shù)、倫理在內(nèi)的諸多問題。

靈長類中大多數(shù)體型較小的種類，其器官性能和尺寸又無法承擔(dān)人類代謝的需要；靈長類繁殖率較低，且體型較大的猩猩和狒狒，本身處于瀕危狀態(tài)，也難以滿足人類對器官移植數(shù)量的需求。與人類是“近親”的它們，還可能帶有一些人類易感染的病毒，如猴免疫缺陷病毒和埃博拉病毒等，一旦這些器官移植到人體上，發(fā)生重組后可能產(chǎn)生更有害的病毒。種種的不利因素，使得靈長類候選者們的“光環(huán)”暗淡下來?？茖W(xué)家們又將目光轉(zhuǎn)到了體型、食性、代謝水平等外在指標(biāo)與人類接近的動物身上。經(jīng)過層層“篩選”，因器官大小與人類相仿，傳染病風(fēng)險較低，數(shù)量相對更為充足等優(yōu)勢，豬被認(rèn)為是現(xiàn)階段異種器官移植的最佳選擇對象。

從性能參數(shù)來看，豬與人的體溫均為 36℃～ 37℃，心臟大小、管道分布和動力輸出，甚至心率（人的心率為 60 ～ 100 次 / 分鐘，豬為55～60次/分鐘）都相類似。可預(yù)見的器官移植范圍包括角膜、皮膚、胰島、關(guān)節(jié)、肌腱、韌帶、腎臟、心臟、肝臟等多方面。在醫(yī)學(xué)界，植入人體細(xì)胞的豬的心臟瓣膜已經(jīng)用于患者治療，豬的韌帶肌腱移植也已經(jīng)成熟。

2017 年 9 月，在美國巴爾的摩召開的第 14 屆國際異種移植協(xié)會大會上，亞特蘭大埃默里大學(xué)團(tuán)隊宣布他們實驗室的一只獼猴接受了基因改造過的豬腎臟的移植后400多天才發(fā)生排斥反應(yīng)，比此前記錄延長了數(shù)個月。德國慕尼黑大學(xué)團(tuán)隊在狒狒身上進(jìn)行了豬心臟移植，移植物堅持了 90 天。

▲德國的研究人員給多只狒狒從豬身上移植心臟，狒狒存活了90 天（圖片來源：Nature）

同時，小部分生物工程公司利用基因編輯技術(shù)，通過敲除部分豬的基因和插入人類基因提高了異種器官與人體免疫相容性，并降低了動物內(nèi)源性病毒的傳染風(fēng)險。

基因技術(shù)破解部分阻礙

即使面臨的問題還有很多，但在基因編輯技術(shù)的加持下，異種器官移植似乎為患者們推開了一扇窗。所有器官移植都要面臨的主要障礙，在于人類自身免疫系統(tǒng)“清除異己”的行為。一旦有“外來物”進(jìn)入人體，免疫系統(tǒng)就會對“外來物”發(fā)起攻擊和排斥，幾分鐘內(nèi)移植的器官就可能被摧毀。這種超急性的排斥反應(yīng)，不僅出現(xiàn)在異種器官移植中，在人與人之間的器官移植中也難以避免。

為應(yīng)對超急性排斥反應(yīng)，科學(xué)家曾試圖通過清除供體的抗原，或利用血液透析去掉受體體內(nèi)的抗體等方式進(jìn)行動物實驗，但這些方法收效甚微。隨著基因技術(shù)的發(fā)展，尤其是基因編輯技術(shù)CRISPR/Cas9 的出現(xiàn)，科學(xué)家可以“敲除”某種基因?qū)崿F(xiàn)更匹配的器官移植供體。

同時，研究人員也向豬體內(nèi)添加人類基因，讓豬器官移植到人體內(nèi)后，可產(chǎn)生正常運(yùn)作的蛋白質(zhì)，如能抑制血液凝固的人血栓調(diào)節(jié)蛋白，能使器官免受宿主抗體免疫應(yīng)答攻擊的 CD46。異種器官移植潛在的病毒傳播風(fēng)險是相當(dāng)棘手的。目前研究確定有 26 種存在種間交叉感染風(fēng)險的病原體，其中包括豬內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒（PERV）。

雖然目前沒有關(guān)于 PERV 在人體內(nèi)致病的相關(guān)報道，但 PERV 仍是全球監(jiān)管機(jī)構(gòu)主要擔(dān)憂的問題之一。不能因異體器官移植“搞出”新的病毒傳播。為打消憂慮，科學(xué)家再次使用基因“敲除”的方法，實現(xiàn)了一次性敲除隱藏在基因組中的 PERV 片段，病毒感染率降到原來的千分之一。

▲一頭豬的器官可廣泛用于人體角膜、皮膚、胰島、關(guān)節(jié)、肌腱、韌帶、腎臟、心臟、肝臟等器官的移植（圖片來源：Nature）

2017 年，哈佛大學(xué)教授喬治·丘奇和楊璐菡團(tuán)隊在《科學(xué)》雜志發(fā)表了研究成果。他們培育出了世界上首批不帶內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒的豬，從根本上解決了豬器官移植至人體可能導(dǎo)致病毒傳染的風(fēng)險。第二年，進(jìn)一步解決異種器官移植免疫排斥問題的 2.0版轉(zhuǎn)基因豬誕生。此后，結(jié)合前兩代優(yōu)勢的 3.0 版轉(zhuǎn)基因豬，在異種器官移植的安全性和有效性上更進(jìn)一步。

▲楊璐菡團(tuán)隊進(jìn)行基因編輯改造的“豬3.0”（圖片來源：Nature）

通過已知的豬和人的免疫系統(tǒng)關(guān)鍵的基因位點(diǎn)，科學(xué)家都能利用基因編輯來解決。開篇提到的全球首例豬心臟移植到人體手術(shù)中用到的豬心臟，就經(jīng)過了 10 個基因修改，包括敲除 1 個控制器官生長的基因，3 個人類免疫排斥的基因，同時插入了 6 個使豬心臟可以更好地適應(yīng)人體免疫系統(tǒng)的基因。當(dāng)然，為了得到這樣的理想中的器官移植供體，它們的生活環(huán)境有必要保持完全無菌、無病毒的“隔絕”狀態(tài)?？梢韵胂螅谝粋€超潔凈的豬舍內(nèi)，身上配有電子芯片的它們，被 24 小時地監(jiān)控，吃著經(jīng)過無菌無毒處理的飼料和水，按時接受檢疫檢驗……所有這一切必然需要大量的財力、物力投入。

繞不開的倫理挑戰(zhàn)

當(dāng)然，從解決器官移植“供不應(yīng)求”矛盾的角度出發(fā)，技術(shù)和金錢的難題應(yīng)該都是可解的。那么關(guān)于倫理的爭議又該如何面對呢？移植豬器官的人類算不算是“混合體”？

關(guān)于這一問題，南京醫(yī)科大學(xué)的戴一凡教授曾以個人角度回應(yīng)，他認(rèn)為，“就像汽車換了發(fā)動機(jī)，還是原來那個牌子的汽車，本質(zhì)沒發(fā)生變化。如果說人換上豬心臟就成了豬人，那么體內(nèi)裝上人工裝置的患者就成機(jī)器人了嗎？”動物器官的記憶會不會移植給人？臨床實驗中，移植年輕人腎臟的長者，頭發(fā)會變黑，移植脾氣暴躁者的心臟，溫和的人脾氣變得暴躁……如果器官真的有“記憶”，那么異種器官會對人的生理和心理產(chǎn)生怎樣的影響？

▲像生產(chǎn)肉腸那樣“生產(chǎn)”器官以供給人類進(jìn)行移植！這并非是天方夜譚，那些科幻片中的情節(jié)正在成為現(xiàn)實（圖片來源：Nature）

此外，不同動物壽命也不一樣。一般豬的壽命在 15 年左右，那么移植豬器官是不是會加速受體的老化呢？關(guān)于異種器官移植的基因編輯的最大限度在哪里？動物器官具備了一定比例的人類細(xì)胞，那該稱呼“它”還是“他”？

（文章來源：綜合自羊城晚報、環(huán)球網(wǎng)、界面新聞、知識分子知乎專欄、科學(xué)公會知乎專欄、新華網(wǎng)）