男性吸進(jìn)去的煙，變成了丟失的Y染色體、更嚴(yán)重的癌癥和心臟疾病

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隨著年齡增長(zhǎng)，男性的血液細(xì)胞會(huì)逐漸丟失Y染色體，而吸煙會(huì)加重這種丟失。這種失去會(huì)讓男性的心臟更容易長(zhǎng)出疤痕，患嚴(yán)重心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)增加，且更容易患上一些惡性腫瘤。

撰文 | clefable

審校 | 栗子

雖然人和小鼠的體型、智力差異巨大，但性別都取決于2條性染色——X和Y染色體?？茖W(xué)家常常認(rèn)為，在胎盤動(dòng)物（如人或小鼠）和有袋動(dòng)物中，XY型是一套穩(wěn)定的性別決定系統(tǒng)，能一直遺傳下去。但是近些年來(lái)，一些研究發(fā)現(xiàn)人類的Y染色體正在逐漸退化，400萬(wàn)年后可能會(huì)完全消失。

沒(méi)有Y染色體的鼠

所以男性會(huì)跟著Y染色體一起消失嗎？去年一項(xiàng)發(fā)布于《美國(guó)科學(xué)院院刊》（PNAS）的研究可以提供一些答案。研究人員發(fā)現(xiàn)2類特殊的嚙齒動(dòng)物中均沒(méi)有Y染色體——自然也缺失了位于Y染色體上、決定雄性性別的基因SRY。不過(guò)，這些種群中依然有雄性。生活在奄美大島的奄美刺鼠（Tokudaia osimensis）就是其中的一員，這個(gè)物種中的雄性和雌性都只有一條X染色體，性染色體均為XO（這里的O代表沒(méi)有）。

為了找到雄性能獨(dú)立于Y染色體存在的原因，他們?cè)敿?xì)檢測(cè)了奄美刺鼠的基因組，發(fā)現(xiàn)在雄性的常染色體基因Sox9中多了一些特定的重復(fù)序列。Sox9是哺乳動(dòng)物中的一個(gè)十分重要的基因，在胚胎發(fā)育早期、被SRY表達(dá)的蛋白質(zhì)激活后，會(huì)大量表達(dá)，促進(jìn)睪丸的形成。而在奄美刺鼠中，Sox9中出現(xiàn)的這些重復(fù)序列和基因中的增強(qiáng)子十分相似，它們能增加基因的表達(dá)量。也就是說(shuō)，雖然奄美刺鼠沒(méi)有Y染色體和SRY來(lái)增強(qiáng)Sox9的表達(dá)，但增強(qiáng)子增多，也會(huì)促進(jìn)Sox9的表達(dá)，也能促進(jìn)睪丸的形成。

人體內(nèi)絕大多數(shù)細(xì)胞都擁有的46條染色體，圖片來(lái)源：維基百科

這似乎意味著就算沒(méi)有Y染色體，雄性依然可以存在。不過(guò)很難說(shuō)，這是否就是人類男性遙遠(yuǎn)的未來(lái)。雖然，男性還沒(méi)有到徹底失去Y染色體的地步，但一些研究發(fā)現(xiàn)，男性個(gè)體正在因?yàn)樗ダ匣蛭鼰焷G失Y染色體，而這會(huì)帶來(lái)嚴(yán)重的負(fù)面影響。

因吸煙失去Y染色體

上世紀(jì)60年代，科學(xué)家就發(fā)現(xiàn)在老年的男性體內(nèi)，血液中的一些細(xì)胞會(huì)因?yàn)閺?fù)制錯(cuò)誤，丟失Y染色體。這種現(xiàn)象稱為Y染色體的鑲嵌型丟失（Mosaic loss of chromosome Y，mLOY）。且隨著年齡增長(zhǎng)，這種丟失會(huì)變得愈發(fā)嚴(yán)重：一個(gè)70歲的男性，血液細(xì)胞丟失Y染色體的比例為40%，到93歲時(shí)，這個(gè)數(shù)值會(huì)上升到57%。

而除了衰老之外，2014年一項(xiàng)發(fā)表于《科學(xué)》(Science)的研究證實(shí)，吸煙是男性Y染色體丟失的另一個(gè)重要因素。研究發(fā)現(xiàn)，吸煙男性血液細(xì)胞中Y染色體丟失的概率，是不吸煙者的3倍多，且Y染色體的丟失和吸煙時(shí)長(zhǎng)、劑量都有關(guān)。不過(guò)如果吸煙者能戒煙，那么這種Y染色體丟失將不再繼續(xù)。

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那Y染色體丟失具體會(huì)有什么影響呢？早期的一些研究顯示，血液細(xì)胞丟失Y染色體后，并不會(huì)導(dǎo)致一些血液相關(guān)的癌癥，但男性患多種疾病的風(fēng)險(xiǎn)都會(huì)增加，包括12種癌癥和阿爾茨海默病，男性壽命會(huì)因此更短，更有可能在年輕時(shí)死亡。

此外，在一篇于去年7月發(fā)表在《科學(xué)》雜志的研究中，研究人員通過(guò)小鼠模型發(fā)現(xiàn)，當(dāng)血液中的造血干細(xì)胞丟失Y染色體的情況越嚴(yán)重，小鼠的心臟越容易長(zhǎng)出疤痕，且患致死性的心力衰竭和心血管功能障礙的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)更高。而一些調(diào)查顯示，類似的情況也出現(xiàn)在人類男性中。

“特別是在60歲之后，男性的死亡率會(huì)明顯高于女性?？雌饋?lái)，就像他們?cè)谏飳W(xué)上衰老得更快，”該研究的通訊作者、美國(guó)弗吉尼亞大學(xué)（University of Virginia）血管生物學(xué)中心主任Kenneth Walsh說(shuō)，“由于這樣的生存劣勢(shì)，男性損失的生命年數(shù)是驚人的。這項(xiàng)新研究能為解釋為什么男性壽命比女性短，提供一些線索?！?/p>

更惡性的腫瘤

不只是血細(xì)胞丟失Y染色體會(huì)對(duì)人體有害。近期，美國(guó)西達(dá)賽奈醫(yī)療中心的科學(xué)家在《自然》（Nature）上發(fā)表的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，在膀胱癌患者中，10%~40%的人身上的腫瘤都會(huì)丟失Y染色體。這其實(shí)不意外，因?yàn)榘螂装┳钪饕闹虏∫蛩亍鼰熀突瘜W(xué)物質(zhì)暴露，就有可能導(dǎo)致Y染色體上的甲基化水平升高或者丟失。但是，這些丟失Y染色體的腫瘤會(huì)更容易變成惡性腫瘤，也就是說(shuō)更難治療、致死性更高。

研究人員比較了200多個(gè)患同一種膀胱癌的患者，發(fā)現(xiàn)如果患者的腫瘤丟失了Y染色體，那么相比于沒(méi)有丟失的患者，他們體內(nèi)的腫瘤不僅會(huì)生長(zhǎng)得更快，且手術(shù)切除后預(yù)后會(huì)更差。

如果患者的腫瘤丟失了Y染色體，他們的平均生存時(shí)間會(huì)變短。圖片來(lái)源：論文

當(dāng)腫瘤細(xì)胞丟失Y染色體之后，上面的基因會(huì)跟著丟失。研究人員發(fā)現(xiàn)一旦它們不再表達(dá)，免疫細(xì)胞對(duì)這些癌細(xì)胞的免疫能力會(huì)部分減弱，也就說(shuō)T細(xì)胞更難殺死這些腫瘤了。此外，其中一些關(guān)鍵的基因——KDM5D和UTY能表達(dá)脫甲基酶，抑制和腫瘤發(fā)育、入侵等相關(guān)的基因的功能。當(dāng)它們不再表達(dá)后，癌細(xì)胞會(huì)生長(zhǎng)更快、更加惡性，且更容易實(shí)現(xiàn)免疫逃逸。

這些腫瘤十分聰明，它們不僅僅會(huì)逃走，還會(huì)創(chuàng)造一個(gè)免疫抑制的微環(huán)境，全面抑制抗腫瘤的免疫反應(yīng)。首先，這些腫瘤會(huì)利用一些細(xì)胞因子，將免疫系統(tǒng)中的巨噬細(xì)胞化敵為友，來(lái)抑制免疫級(jí)聯(lián)反應(yīng)，阻止其周圍的T細(xì)胞的成熟和發(fā)育出抗癌功能。此外，癌細(xì)胞還會(huì)促使進(jìn)入腫瘤的、大量有殺傷力的T細(xì)胞進(jìn)入耗竭狀態(tài)，喪失抗腫瘤功能。

幸運(yùn)的是，研究人員發(fā)現(xiàn)癌細(xì)胞主要會(huì)通過(guò)和T細(xì)胞上的大量免疫檢測(cè)點(diǎn)分子結(jié)合，來(lái)抑制T細(xì)胞的功能。其中，進(jìn)入耗竭狀態(tài)的T細(xì)胞就會(huì)大量表達(dá)這類分子。而目前已有一些免疫檢測(cè)點(diǎn)療法，能夠解決這種危機(jī)?？茖W(xué)家發(fā)現(xiàn)使用相關(guān)的療法后，在丟失Y染色體的腫瘤周圍，一部分進(jìn)入耗竭狀態(tài)的T細(xì)胞會(huì)再次轉(zhuǎn)化，重新恢復(fù)殺傷腫瘤的能力。

研究人員推測(cè)，對(duì)于腫瘤來(lái)說(shuō)，丟失Y染色體或許是一種較好的生存策略。它們能更快地生長(zhǎng)，且更好地逃避免疫反應(yīng)。而免疫檢測(cè)點(diǎn)療法對(duì)這類腫瘤的效果，或還值得更深入的研究。

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